プリンシグナル制御による代謝・炎症を標的とした多元的IFALD治療法の創出

• 研究課題/領域番号: 23K08031
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 町頭 成郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (80404523)
• 研究分担者: 家入 里志 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (00363359) ; 蓮澤 奈央 久留米大学, 医学部, 講師 (00837908) ; 大西 峻 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (10614638) ; 川野 孝文 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (40457651) ; 加治 建 久留米大学, 医学部, 教授 (50315420) ; 杉田 光士郎 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (50781514) ; 武藤 充 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 客員研究員 (70404522) ; 古賀 義法 久留米大学, 医学部, 助教 (70569433)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2025年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: VNUT / 短腸症候群 / 小児外科 / IFALD / 新生児外科 / プリンシグナル / クロドロン酸 / NASH / ATPトランス ポーター

研究開始時の研究の概要

本研究では大量腸管切除・静脈栄養モデル動物を用いてIFALDにおけるATPレセプターの役割を解明し、プリンシグナル制御を標的とした新規治療法を開発することで、我々が近年研究成果を発表した消化管ホルモン/脂肪乳剤と組み合わせたIFALDに対する多元的治療確立を目的とする。クロドロン酸+消化管ホルモン/ω3系脂肪酸の投与およびMultiple Therapyの確立:当研究グループがこれまでに検討を行ってきた消化管ホルモンやω3系脂肪酸とクロドロン酸を組み合わせたIFALDの予防および治療効果を検討する。前年度までのクロドロン酸投与モデルの結果を考慮してIFALDに対する多角的な治療法を開発する。

研究実績の概要

短腸症候群および腸管蠕動不全の患児では、長期の完全静脈栄養が必要となり、腸管不全関連肝障害（IFALD）に陥る。IFALDは致死的な合併症であり、我々の研究グループはその予防・治療について消化管ホルモンや腸内フローラ、胆汁酸などの観点から、多角的に研究を行ってきた。近年ではメタボリックシンドロームにおけるアデノシン3リン酸（ATP)トランスポーターの役割が徐々に解明されており、本研究の分担研究者によりATPの細胞外への分泌を制御する小胞膜上のトランスポーター（小胞型ヌクレオチド・トランスポーター：VNUT）を阻害することにより、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）における肝脂肪蓄積と炎症、線維化という複数の側面を同時に抑制することが解明されているが、IFALDにおけるその役割は分かっていない。本研究では短腸症候群モデル動物を用いてIFALDにおけるATPの役割を解明し、ATPトランスポーターをターゲットとしたプリンシステム制御による新たな治療法を開発することで、従来の我々の研究成果にプリンシステム制御を加えたIFALDに対する多元的治療法の確立を目的とする。
短腸症候群・長期絶食中心静脈栄養ラットのモデルを用いて、まずは使用経験のあるHGF(肝細胞増殖因子)の投与によって、その効果について検討した。短腸症候群・長期絶食中心静脈栄養ラットの腸内細菌叢の改善が見られた。同モデルにおいてHGFは腸管絨毛の順応促進や肝障害の抑制にも効果があり、投与された物質が直接的/間接的に腸内細菌叢を改善していることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

短腸症候群・長期絶食中心静脈栄養ラットのモデルを用いて、まずは使用経験のあるHGF(肝細胞増殖因子)の投与によって、その効果について検討した。短腸症候群・長期絶食中心静脈栄養ラットの腸内細菌叢の改善が見られた。同モデルにおいてHGFは腸管絨毛の順応促進や肝障害の抑制にも効果があり、投与された物質が直接的/間接的に腸内細菌叢を改善していることが示唆された。

今後の研究の推進方策

VNUTの効果について検討予定である。動物モデルは継続して作成中であり、すでにクロドロン酸の投与量についても検討済みである。実験を継続し、クロドロン酸投与モデルを作成し、VNUTがIFALDおよび腸管順応に与える効果を検証する。

研究成果

• [雑誌論文] Superiority of Intestinal Adaptation by Hepatocyte Growth Factor in the Jejunum: An Experimental Study in a Short-Bowel Rat Model (2024)
  • 著者名/発表者名: Sugita Koshiro、Yano Keisuke、Onishi Shun、Iwamoto Yumiko、Ogata Masato、Takada Lynne、Kedoin Chihiro、Masakazu Murakami、Harumatsu Toshio、Kawano Takafumi、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Kaji Tatsuru、Ieiri Satoshi
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Surgery 巻: 59 号: 4 ページ: 627-633
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2023.11.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Does protocol miconazole administration improve mortality and morbidity on surgical necrotizing enterocolitis? (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugita Koshiro、Muto Mitsuru、Murakami Masakazu、Yano Keisuke、Harumatsu Toshio、Onishi Shun、Yamada Koji、Yamada Waka、Matsukubo Makoto、Kawano Takafumi、Machigashira Seiro、Torikai Motofumi、Ishihara Chie、Tokuhisa Takuya、Ibara Satoshi、Ieiri Satoshi
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 39 号: 1 ページ: 102-102
  • DOI: 10.1007/s00383-023-05390-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential mechanisms underlying the effect of hepatocyte growth factor on liver injury in short bowel syndrome model rats (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugita Koshiro、Yano Keisuke、Matsukubo Makoto、Iwamoto Yumiko、Ogata Masato、Takada Lynne、Kedoin Chihiro、Murakami Masakazu、Harumatsu Toshio、Onishi Shun、Kawano Takafumi、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Kaji Tatsuru、Ieiri Satoshi
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 40 号: 1 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1007/s00383-023-05593-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Superiority of intestinal adaptation by hepatocyte growth factor in the jejunum: An experimental study in a short-bowel rat model (2023)
  • 著者名/発表者名: Koshiro Sugita, Keisuke Yano, Shun Onishi, Yumiko Iwamoto, Masato Ogata, Lynne Takada, Masakazu Murakami, Toshio Harumatsu, Takafumi Kawano, Mitsuru Muto, Akio Ido, Tatsuru Kaji, Satoshi Ieiri
  • 学会等名: PAPS2023
  • 国際学会
• [学会発表] POTENTIAL MECHANISMS UNDERLYING THE EFFECT OF HEPATOCYTE GROWTH FACTOR ON LIVER INJURY IN SHORT BOWEL SYNDROME MODEL RATS (2023)
  • 著者名/発表者名: Koshiro Sugita, Keisuke Yano, Makoto Matsukubo, Yumiko Iwamoto, Masato Ogata, Lynne Takada, Chihiro Kedoin, Masakazu Murakami, Toshio Harumatsu, Shun Onishi, Takafumi Kawano, Mitsuru Muto, Kotaro Kumagai, Akio Ido, Tatsuru Kaji, Satoshi Ieiri
  • 学会等名: 36th International symposium on pediatric surgical research
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞増殖因子は短腸症候群の Therapeutic Agent となりうるか？-疾患モデルラットの検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 杉田光士郎, 矢野圭輔, 加治建, 西田ななこ, 長野綾香, 村上雅一, 春松敏夫, 大西峻, 松久保眞, 川野孝文, 武藤充, 熊谷公太郎, 井 戸章雄, 家入里志
  • 学会等名: 第60回日本小児外科学会学術集会
• [学会発表] 肝細胞増殖因子（HGF）は短腸症候群の治療薬になりうるか？-短腸モデルラットでの研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 杉田光士郎、矢野圭輔、加治 建、西田ななこ、祁答院千寛、長野綾香、村上雅一、春松敏夫、大西 峻、川野孝文、武藤 充、熊谷公太 郎, 井戸章雄、家入里志
  • 学会等名: 第123回 日本外科学会学術集会
• [学会発表] 壊死性腸炎に対するミコナゾール予防投与の検証 -救命率と神経学的予後を改善させうるか？ (2023)
  • 著者名/発表者名: 杉田光士郎、武藤充、村上雅一、矢野圭輔、春松敏夫、大西峻、松久保眞、川野孝文、 鳥飼源史 、石原千詠 、徳久琢也 、茨 聡 、家 入里志
  • 学会等名: 第39回日本小児外科学会秋季シンポジウム