次世代ドナー由来DNA解析（liquid biopsy）による肝腎移植後免疫抑制療法の最適化

研究課題

研究課題/領域番号	23K08057
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
研究機関	国際医療福祉大学
研究代表者	篠田昌宏国際医療福祉大学, 国際医療福祉大学成田病院, 教授 (50286499)
研究分担者	日比泰造熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (10338072) 山田洋平慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60383816) 頓所展国際医療福祉大学, 国際医療福祉大学三田病院, 准教授 (70385425) 河地茂行東京医科大学, 医学部, 主任教授 (80234079) 高原武志藤田医科大学, 医学部, 教授 (80453306)
研究期間 (年度)	2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス	交付 (2023年度)
配分額 *注記	4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円) 2025年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円) 2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円) 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
キーワード	肝移植 / cell free DNA / 拒絶反応 / 免疫抑制剤 / 腎移植 / ドナー由来DNA / リキッドバイオプシー
研究開始時の研究の概要	移植後患者の多くは、急性期での肝・腎針生検を受け入れるが慢性期に入院のうえ同検査をすることに抵抗感がある。実際、経皮的針生検の侵襲性は無視できず、後出血等予期せぬ合併症を来すこともある。既存血清マーカー採取は非侵襲的だが、ASTやクレアチンはそれぞれ他臓器からの逸脱や筋量の影響を受けるため正確にグラフト損傷を反映しないことがある。国内の生体肝移植は30年以上、生体腎移植は半世紀以上の歴史を持ち、慢性期患者の数は相当数に上っている。コロナ禍で脳死下臓器提供の漸増傾向にブレーキがかかり、依然国内の生体・脳死肝・腎移植数の増加が見込めない中、移植した臓器の長期にわたる機能維持は至上命題である。
研究実績の概要	前研究で肝移植後急性期のddcfDNAの変動を明らかにし下記英文論文に発信した。 Hiroki Kanamori , Yohei Yamada, Yoko Ito, Koji Shirosaki, Satoko Yamagishi, Yutaro Maeda, Yumi Kudo, Tomoshige Umeyama, Nobuhiro Takahashi, Mototoshi Kato, Yasushi Hasegawa, Kentaro Matsubara, Masahiro Shinoda, Hideaki Obara, Rie Irie, Hanako Tsujikawa, Hajime Okita, Phuong Thanh Nguyen, Kenichi Saigo, Shigeki Mitsunaga, Ituro Inoue, Yuko Kitagawa, Tatsuo Kuroda. Noninvasive graft monitoring using donor-derived cell-free DNA in Japanese liver transplantation. Hepatol Res. 2023 Oct 18. doi: 10.1111/hepr.13978. 本研究で対象とする肝移植後慢性期血清を引き続き慶應義塾大学を中心に行っている。他の研究共同施設とは常に連絡を取り合っている。得られた臨床データを入力するデータベースを構築した。Donor derived cell free DNA (ddcfDNA)の測定を国立遺伝学研究のみでなく慶應義塾大学で可能とすべく、慶應義塾大学医学部内に設備を整え、人材を雇用した。現在、過去の既知の臨床検体を用いて測定データの再現性を確認中である。
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 3: やや遅れている理由 ddcfDNAの測定を担当していた国立遺伝学研究の人的体制に変化があり、慶應義塾大学で測定を可能とする必要が生じた。慶應義塾大学内に測定環境を整え、遺伝学研究所と慶應義塾大学の測定者間で測定データの再現性を過去のサンプルを用いて確認中であるが、概ね順調である。研究責任者の篠田昌宏が所属する国際医療福祉大学医学部内で三田病院（東京都港区）から成田病院（千葉県成田市）に異動となった。が、三田病院での移植後患者の外来はこれまで同様に継続する予定であり、研究計画に大きな影響はない。
今後の研究の推進方策	ddcfDNAの測定が慶應義塾大学で再現性をもって行えることが確認され次第、検体収集施設での検体収集を加速する。研究責任者の篠田昌宏は異動した成田病院で生体肝移植を令和6年度内に開始する予定である。開始された場合には成田病院に倫理申請を行ったうえで、同院を検体収集施設に加える予定である。