| 研究課題/領域番号 |
23K08091
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
吉川 幸造 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任教授 (80448331)
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| 研究分担者 |
柏原 秀也 徳島大学, 病院, 特任准教授 (10548738)
良元 俊昭 徳島大学, 病院, 特任助教 (20758198)
徳永 卓哉 徳島大学, 病院, 助教 (30448328)
西 正暁 徳島大学, 病院, 助教 (70464344)
高須 千絵 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 講師 (70582823)
和田 佑馬 徳島大学, 病院, 特任助教 (80773944)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | hyperprogression / 免疫チェックポイント阻害剤 / 制御性T細胞 / 免疫チェックポイント阻害薬治療 / Hyperprogression / PD1発現 / エクソソーム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
腫瘍微小環境における制御性T細胞（regT）のPD1発現に注目しHyperprogression disease(HPD)のメカニズム解明、HPDのバイオマーカーの同定および免疫チェックポイント阻害薬(ICI)の薬剤耐性獲得の機序を解明するためAMP活性化プロテインキナーゼ、乳酸に注目し検討を行い、HPDの病態の解明を目的とする。ICI使用時のHPDリスク患者の同定が可能となれば、極めて有用であり、ICI薬剤耐性解除にもつながる為、本研究計画を立案した。
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| 研究実績の概要 |
【目的】腫瘍微小環境における制御性T細胞のPD-1発現に注目し、hyperprogressive disease(HPD)のメカニズム解明、HPDのバイオマーカーの同定および免疫チェックポイント阻害(ICI)の薬剤耐性獲得の機序を解明するためAMP活性化プロテインキナーゼ、乳酸に注目し検討を行い、HPDの病態の解明を目的とする。ICI使用時のHPDリスク患者の同定が可能となれば、極めて有用であると考えた。
【結果】In vitro studyにおいてHPD細胞株、non-HPD細胞株を用いて、比較検討を行った。non-HPD細胞株と比較して、HPD細胞株ではヒトPBMCと癌細胞を共培養する事で、腫瘍増殖が早く、腫瘍悪性度が高い事が分かった。また、CD8+TcellはHPD細胞株で減弱している事が分かり、腫瘍悪性度のメカニズムとしてCD8+Tcellが関連すると思われる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
In vitro studyにおいてnon-HPD細胞株と比較して、HPD細胞株では腫瘍悪性度が高い事が分かった。また、CD8+TcellはHPD細胞株で減弱している事が分かり、HPDを来す腫瘍悪性度のメカニズムとして、CD8+Tcellが関連することが分かった。今後はPBMCから制御性T細胞を単離し、制御性T細胞のPD-1発現を中心にCD8+Tcellと制御性T細胞との関連を解明していくことで、HPDの機序を明らかにしていく予定である。以上より、概ね順調に進展していると評価した。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は制御性T細胞のPD-1発現を中心に腫瘍微小環境に着目し、CD8+Tcellと制御性T細胞との関連を解明していくことで、hyperprogression diseaseの機序を明らかにしていく予定である。HPD細胞株とnon-HPD細胞株を比較して、細胞から分泌される特徴的なサイトカインやエクソソームmiRNAを同定する。その同定されたエクソソームmiRNAを阻害し、腫瘍悪性度やHPDに関連する因子を比較検討する。
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