| 研究課題/領域番号 |
23K08108
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 東京大学 |
|---|
研究代表者 |
高根 希世子 東京大学, 医科学研究所, 助教 (60756112)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
|
|---|
| キーワード | 腹膜偽粘液種 / DNAメチル化 / オルガノイド |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
腹膜偽粘液腫(Pseudomyxoma peritonei:PMP)は、腫瘍細胞から分泌されるゼラチン様物質が腹腔内に貯留し、腹部膨満や腹痛などの様々な症状を呈する。100万人に1-2人の稀な疾患であり、5年生存率が40%前後と報告されているが、患者の大多数は再発を繰り返し、再発に対する複数回の手術の実施など、患者のQOLは高くない。本申請課題では、臨床検体での全ゲノム・RNA-Seq・メチル化解析を行い、PMPの発生・進展に関わる遺伝子変化を明らかにする。さらに、同定した新規遺伝子やパスウェイに対しPMPヒトオルガノイドを用いて機能解析を行い、予後との相関、治療応用可能な遺伝子を同定する。
|
| 研究実績の概要 |
我々は45検体の腹膜偽粘液腫(Pseudomyxoma peritonei:PMP)に対し、全エクソームシーケンス解析を行い、その中で腫瘍含有率が35%以上ある15検体のPMPと8検体の非癌性大腸組織について、ゲノムワイドDNAメチル化解析と発現解析を行った。その結果、15個のPMPはDNAメチル化において少なくとも2つのエピジェノタイプ、ユニークメチル化エピジェノタイプ（UME）と正常様メチル化エピジェノタイプ（NLME）に分類されることがわかった。さらに大腸がんをDNAメチル化レベルにより4群に層別化可能なプローブを用いて、The Cancer Genome Atlas (TCGA)データベース上の大腸がん297例と正常大腸粘膜37例をPMPと比較したところ、UME 型 PMP は LME型大腸がんに、NLME 型 PMP は NLME型大腸がんに分類された。この結果からも、PMPには少なくとも2つのサブタイプが存在することが判明した。これらの結果は論文にまとめ、報告済みである。
さらに発現解析と組み合わせ、DNAメチル化が有意に上昇し、発現が有意に減少する36遺伝子を同定した。その中で、現在我々はヒトのがんと関連することが示唆され、なおかつ10検体正常とPMP組織のペアにおいて、すべてのPMP組織で発現が有意に減少するTSPYL5とHOXD1という2つの遺伝子に注目している。同遺伝子の発現が低い大腸癌細胞株HCT116を用いて遺伝子発現実験を行った結果、TSPYL5が細胞遊走に重要な役割を果たしていることが示唆され、さらにHOXD1については、分化への関与が示唆された。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
すでにPMP検体を用い、DNAメチル化が有意に上昇し、発現が有意に減少する36遺伝子を同定しており、現在はその遺伝子群の精査を行っている。
また、オルガノイドの検体数も順調に増えており、遺伝子が決定次第、機能解析を行える環境が整いつつある。
|
| 今後の研究の推進方策 |
すでにPMP検体を用い、DNAメチル化が有意に上昇し、発現が有意に減少する36遺伝子を同定しており、現在はその遺伝子群の精査を行っている。上記で触れたTSPYL5とHOXD1を用い、PMPオルガノイドにおいても同様の結果が得られるか、検体数を増やしても同様の結果となるか検討する。また、すでに得られている36遺伝子の他の遺伝子についても検討していく。
|
