大腸癌の悪性形質に対する低酸素ダイナミズムの統合的解明

• 研究課題/領域番号: 23K08128
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 植村 守 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (10528483)
• 研究分担者: 植村 健 信州大学, 学術研究院総合人間科学系, 教授 (00372368)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 低酸素 / 大腸癌 / 癌関連線維芽細胞 / 長期低酸素刺激 / 悪性形質

研究開始時の研究の概要

先行研究の結果から、“HIF非依存性”、“長期低酸素刺激”、“癌周囲の非癌細胞と低酸素”が低酸素をめぐるダイナミックな癌形質の変化を解明するキーワードであると考えている。その一例として、長期低酸素刺激による大腸癌細胞の悪性形質の固定化が挙げられる。この変化は、HIFには依存しない経路でおこり、その形質が固定化されたものと考えられる。本研究では、大腸癌より樹立した初代培養細胞「オルガイド」を用いて、癌の多様性を保ったままでの検討をも同時に施行して行く予定である。時間軸と空間軸という観点から、低酸素のもたらすダイナミズムを統合的に解明する予定である。

研究実績の概要

本研究は、超長期にわたる低酸素環境が癌細胞の形質固定に与える影響を解明することを主な目的としている。生体内では癌組織内で癌細胞は極めて長期間にわたり低酸素環境に存在し、悪性形質を獲得していくことが予測される。具体的には、超長期的な低酸素状態における癌細胞の遺伝子発現の変化と、これが形質固定化にどのように寄与しているかを検討している。これまでの研究で、超長期低酸素下における広範囲なDNAメチル化変化が確認され、これが癌細胞の遺伝的安定性および形質固定に重要な役割を果たしていることが明らかになった。これらが低酸素環境に適応する過程で癌細胞に選択的な利益を提供している状況が示唆されているものと考えている。特定の遺伝子群のメチル化の変化をさらに詳細に解析し、現在、これらの遺伝子が具体的にどのような機能を担い、どのようにして癌細胞の生存と増殖に寄与しているのかを解析を進める予定である。
また、本研究では低酸素下での癌関連線維芽細胞（CAF）の挙動についても検討している。臨床サンプルからCAFの培養方法を確立した後、シングルセルRNAシーケンシング技術を用いて低酸素化に変化を受けるCAFの細胞ごとの遺伝子表現プロファイルを検討した。その結果、カルシウム代謝における変化が明らかになり、低酸素環境が腫瘍の進行や転移にどのように関与しているかの解明を進めていることが示された。このカルシウム代謝経路のシグナルがCAFの性質維持に重要な役割を果たしていることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究は、超長期にわたる低酸素環境が癌細胞の形質固定にどのように影響を与えるかを解明することを主目的としている。生体内での癌組織の状況を模倣し、癌細胞が長期間の低酸素環境下でどのように悪性形質を獲得し進化するかを検討するものである。当初の予定通りにおおむね研究が進捗している。

今後の研究の推進方策

これまでの検討では、超長期低酸素条件下でのDNAメチル化の広範囲な変化を確認し、これが癌細胞の遺伝的安定性および形質固定に重要な役割を果たしていることが示唆されている。特定の遺伝子群におけるメチル化の変化が低酸素環境に適応する過程で癌細胞に選択的なメリットを供与しているかどうかを、個別の遺伝子の発現や機能解析を進めることによって明らかにしていく予定である。
低酸素下での癌関連線維芽細胞（CAF）の挙動についても、臨床サンプルからCAFの培養方法を確立した後、シングルセルRNAシーケンシング技術を用いてCAFの細胞ごとの遺伝子表現プロファイルを詳細に検討し、カルシウム代謝経路における顕著な変化を確認した。これにより、低酸素環境が腫瘍の進行や転移にどのように関与しているかの解明を進めていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Investigation of Expanded Human Adipose-derived Stem Cell Dosage and Timing for Improved Defecation Function (2024)
  • 著者名/発表者名: MORI RYOTA、MIYOSHI NORIKATSU、FUJINO SHIKI、MIZUSHIMA TSUNEKAZU、YUKIMOTO RYOHEI、OGINO TAKAYUKI、TAKAHASHI HIDEKAZU、UEMURA MAMORU、DOKI YUICHIRO、EGUCHI HIDETOSHI
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 38 号: 2 ページ: 546-558
  • DOI: 10.21873/invivo.13473
  • 査読あり
• [雑誌論文] Venous Thromboembolism Following Lateral Lymph Node Dissection for Rectal Cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: KOBAYASHI YUTA、UEMURA MAMORU、PAKU MASAKATSU、KITAKAZE MASATOSHI、TEI MITSUYOSHI、KAGAWA YOSHINORI、TAKEDA MITSUNOBU、SEKIDO YUKI、HATA TSUYOSHI、HAMABE ATSUSHI、OGINO TAKAYUKI、MIYOSHI NORIKATSU、DOKI YUICHIRO、EGUCHI HIDETOSHI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 44 号: 2 ページ: 695-701
  • DOI: 10.21873/anticanres.16860
  • 査読あり
• [雑誌論文] Avoiding stoma creation due to super-morbid obesity: A report of two surgical cases of colorectal cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Naoto、Ogino Takayuki、Miyoshi Norikatsu、Uemura Mamoru、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: International Journal of Surgery Case Reports 巻: 114 ページ: 109171-109171
  • DOI: 10.1016/j.ijscr.2023.109171
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Rectal Cancer with Vaginal Invasion Using Indocyanine Green to Determine the Extent of Resection (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Hidekazu、Sekido Yuki、Kobayashi Eiji、Hata Tsuyoshi、Hamabe Atsushi、Ogino Takayuki、Miyoshi Norikatsu、Uemura Mamoru、Yamamoto Hirofumi、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Journal of the Anus, Rectum and Colon 巻: 7 号: 3 ページ: 217-220
  • DOI: 10.23922/jarc.2023-015
  • ISSN: 2432-3853
  • 年月日: 2023-07-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Laparoscopic Colorectal Cancer Surgery for Patients With Severe Chronic Heart Failure (2023)
  • 著者名/発表者名: NAKAJO SHOICHIRO、UEMURA MAMORU、SEKIDO YUKI、HATA TSUYOSHI、HAMABE ATSUSHI、OGINO TAKAYUKI、MIYOSHI NORIKATSU、YAMAMOTO HIROFUMI、DOKI YUICHIRO、EGUCHI HIDETOSHI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 43 号: 12 ページ: 5645-5648
  • DOI: 10.21873/anticanres.16768
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metastases and treatment-resistant lineages in patient-derived cancer cells of colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujino Shiki、Miyoshi Norikatsu、Ito Aya、Hayashi Rie、Yasui Masayoshi、Matsuda Chu、Ohue Masayuki、Horie Masafumi、Yachida Shinichi、Koseki Jun、Shimamura Teppei、Hata Tsuyoshi、Ogino Takayuki、Takahashi Hidekazu、Uemura Mamoru、Mizushima Tsunekazu、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 号: 1 ページ: 1191-1191
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05562-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Resection of anorectal fistula cancer associated with Crohn’s disease after preoperative chemoradiotherapy: a case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Inoue Takuya、Sekido Yuki、Ogino Takayuki、Hata Tsuyoshi、Miyoshi Norikatsu、Takahashi Hidekazu、Uemura Mamoru、Mizushima Tsunekazu、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Surgical Case Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 197-197
  • DOI: 10.1186/s40792-023-01778-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Robotic‐assisted colectomy for right‐sided colon cancer: Short‐term surgical outcomes of a multi‐institutional prospective cohort study in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Shinichi、Shiomi Akio、Matsuda Chu、Takemasa Ichiro、Hanai Tsunekazu、Uemura Mamoru、Kinugasa Yusuke
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 7 号: 6 ページ: 932-939
  • DOI: 10.1002/ags3.12694
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short‐term outcomes of a prospective multicenter phase <scp>II</scp> trial of total neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer in <scp>Japan</scp> (<scp>ENSEMBLE</scp>‐1) (2023)
  • 著者名/発表者名: Kagawa Yoshinori、Watanabe Jun、Uemura Mamoru、Ando Koji、Inoue Akira、Oba Koji、Takemasa Ichiro、Oki Eiji
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 7 号: 6 ページ: 968-976
  • DOI: 10.1002/ags3.12715
  • 査読あり
• [雑誌論文] High Level Sacral Bone Resection for Locally Recurrent Rectal Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: TAKIGUCHI NOBUO、UEMURA MAMORU、KITAKAZE MASATOSHI、PAKU MASAKATSU、TAKEDA MITSUNOBU、SEKIDO YUKI、HATA TSUYOSHI、HAMABE ATSUSHI、OGINO TAKAYUKI、MIYOSHI NORIKATSU、TEI MITSUYOSHI、KAGAWA YOSHINORI、YAMAMOTO HIROFUMI、DOKI YUICHIRO、EGUCHI HIDETOSHI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 43 号: 11 ページ: 5061-5066
  • DOI: 10.21873/anticanres.16705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment response prediction of neoadjuvant chemotherapy for rectal cancer by deep learning of colonoscopy images (2023)
  • 著者名/発表者名: Kato Shinya、Miyoshi Norikatsu、Fujino Shiki、Minami Soichiro、Nagae Ayumi、Hayashi Rie、Sekido Yuki、Hata Tsuyoshi、Hamabe Atsushi、Ogino Takayuki、Tei Mitsuyoshi、Kagawa Yoshinori、Takahashi Hidekazu、Uemura Mamoru、Yamamoto Hirofumi、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 26 号: 5 ページ: 474-474
  • DOI: 10.3892/ol.2023.14062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgery for Rectal Cancer With Mixed Reality of 3D Model During Operation: A Case Report (2023)
  • 著者名/発表者名: HAYASHI RIE、MIYOSHI NORIKATSU、FUJINO SHIKI、MINAMI SOICHIRO、KATO SHINYA、SEKIDO YUKI、TAKEDA MITSUNOBU、HATA TSUYOSHI、HAMABE ATSUSHI、OGINO TAKAYUKI、UEMURA MAMORU、YAMAMOTO HIROFUMI、DOKI YUICHIRO、EGUCHI HIDETOSHI
  • 雑誌名: Cancer Diagnosis &amp; Prognosis 巻: 3 号: 5 ページ: 597-600
  • DOI: 10.21873/cdp.10260
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Clinical Potential of FBPA-PET/CT Imaging for Colorectal Cancer and its Liver Metastases Expressing LAT1 (2023)
  • 著者名/発表者名: MINOJI TAKAYUKI、TAKAHASHI HIDEKAZU、WATABE TADASHI、ISHIKAWA SATOSHI、KATO HIROKI、OHGAKI RYUICHI、KANAI YOSHIKATSU、SEKIDO YUKI、HATA TSUYOSHI、HAMABE ATSUSHI、OGINO TAKAYUKI、MIYOSHI NORIKATSU、UEMURA MAMORU、YAMAMOTO HIROFUMI、DOKI YUICHIRO、EGUCHI HIDETOSHI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 43 号: 9 ページ: 3913-3921
  • DOI: 10.21873/anticanres.16579
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subclonal accumulation of immune escape mechanisms in microsatellite instability-high colorectal cancers (2023)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Niida A, Nagayama S, Saeki K, （中略）, Mizuno S, Kawazu M, Kohsaka S, Ueno T, Mano H, Ishihara S, Uemura M, Mori M, Doki Y, Eguchi H, Oshima M, Suzuki Y, Shibata T, Mimori K.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 129 号: 7 ページ: 1105-1118
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02395-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer Stem Cells Persist Despite Cellular Damage, Emergence of the Refractory Cell Population (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagae Ayumi、Miyoshi Norikatsu、Fujino Shiki、Horie Masafumi、Yachida Shinichi、Sasaki Masaru、Sekido Yuki、Hata Tsuyoshi、Hamabe Atsushi、Ogino Takayuki、Takahashi Hidekazu、Uemura Mamoru、Yamamoto Hirofumi、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 30 号: 11 ページ: 6913-6924
  • DOI: 10.1245/s10434-023-13849-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pan-cancer and cross-population genome-wide association studies dissect shared genetic backgrounds underlying carcinogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Go、Shirai Yuya、Namba Shinichi、Edahiro Ryuya、Sonehara Kyuto et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 3671-3671
  • DOI: 10.1038/s41467-023-39136-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Testicular metastasis 9?years after resection of primary descending colon cancer with simultaneous pulmonary metastasis: a case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura Daishi、Sekido Yuki、Takahashi Hidekazu、Hata Tsuyoshi、Hamabe Atsushi、Ogino Takayuki、Miyoshi Norikatsu、Uemura Mamoru、Yamamoto Hirofumi、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Surgical Case Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 104-104
  • DOI: 10.1186/s40792-023-01684-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Super Carbonate Apatite-miR-497a-5p Complex Is a Promising Therapeutic Option against Inflammatory Bowel Disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsujimura Naoto、Ogino Takayuki、Hiraki Masayuki、Kai Taisei、Yamamoto Hiroyuki、Hirose Haruka、Yokoyama Yuhki、Sekido Yuki、Hata Tsuyoshi、Miyoshi Norikatsu、Takahashi Hidekazu、Uemura Mamoru、Mizushima Tsunekazu、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi、Yamamoto Hirofumi
  • 雑誌名: Pharmaceuticals 巻: 16 号: 4 ページ: 618-618
  • DOI: 10.3390/ph16040618
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-suppressive role of the musculoaponeurotic fibrosarcoma gene in colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Itakura Hiroaki、Hata Tsuyoshi、Okuzaki Daisuke、Takeda Koki、Iso Kenji、Qian Yamin、Morimoto Yoshihiro、Adachi Tomohiro、Hirose Haruka、Yokoyama Yuhki、Ogino Takayuki、Miyoshi Norikatsu、Takahashi Hidekazu、Uemura Mamoru、Mizushima Tsunekazu、Hinoi Takao、Mori Masaki、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi、Yamamoto Hirofumi
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 4 ページ: 106478-106478
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106478
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Study Group of Osaka University, Colorectal Cancer Treatment Group (CSGOCG). Lymph node metastasis in T1 colorectal cancer: Risk factors and prediction model. (2023)
  • 著者名/発表者名: 28.Fujino S, Miyoshi N, Kitakaze M, Yasui M, Ohue M, Osawa H, Ide Y, Sueda T, Tei M, Takeda T, Danno K, Suzuki Y, Noura S, Ohshima K, Morii E, Takahashi H, Uemura M, Yamamoto H, Murata K, Doki Y, Eguchi H
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 25 ページ: 191-191
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer-specific tissue-resident memory T-cells express ZNF683 in colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitakaze Masatoshi、Uemura Mamoru、Hara Tomoaki、Chijimatsu Ryota、Motooka Daisuke、Hirai Toshiro、Konno Masamitsu、Okuzaki Daisuke、Sekido Yuki、Hata Tsuyoshi、Ogino Takayuki、Takahashi Hidekazu、Miyoshi Norikatsu、Ofusa Ken、Mizushima Tsunekazu、Eguchi Hidetoshi、Doki Yuichiro、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: - 号: 10 ページ: 1828-1837
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02202-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Simple Detection and Culture of Circulating Tumor Cells from Colorectal Cancer Patients Using Poly(2-Methoxyethyl Acrylate)-Coated Plates (2023)
  • 著者名/発表者名: 30.Nomura M, Yokoyama Y, Yoshimura D, Minagawa Y, Yamamoto A, Tanaka Y, Sekiguchi N, Marukawa D, Ichihara M, Itakura H, Matsumoto K, Morimoto Y, Tomihara H, Inoue A, Ogino T, Miyoshi N, Takahashi H, Takahashi H, Uemura M, Kobayashi S, Mizushima T, Anada T, Mori M, Doki Y, Tanaka M, Eguchi H, Yamamoto H
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 4 ページ: 3949-3949
  • DOI: 10.3390/ijms24043949
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase II dose titration study of regorafenib in progressive unresectable metastatic colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Kato Takeshi、Kudo Toshihiro、Komori Takamichi、Uemura Mamoru、Nishimura Junichi、Hata Taishi、Matsuda Chu、Satoh Taroh、Mizushima Tsunekazu、Ohno Yuko、Yamamoto Hirofumi、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 2331-2331
  • DOI: 10.1038/s41598-022-24057-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor-infiltrating T cells as a risk factor for lymph node metastasis in patients with submucosal colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitakaze Masatoshi、Fujino Shiki、Miyoshi Norikatsu、Sekido Yuki、Hata Tsuyoshi、Ogino Takayuki、Takahashi Hidekazu、Uemura Mamoru、Mizushima Tsunekazu、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 2077-2077
  • DOI: 10.1038/s41598-023-29260-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-Cell Analysis of Circulating Tumor Cells from Patients with Colorectal Cancer Captured with a Dielectrophoresis-Based Micropore System (2023)
  • 著者名/発表者名: Nomura Masatoshi、Miyake Yuichiro、Inoue Akira、Yokoyama Yuhki、Noda Nanaka、Kouda Shihori、Hata Tsuyoshi、Ogino Takayuki、Miyoshi Norikatsu、Takahashi Hidekazu、Uemura Mamoru、Mizushima Tsunekazu、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi、Yamamoto Hirofumi
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 11 号: 1 ページ: 203-203
  • DOI: 10.3390/biomedicines11010203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spatial and single-cell transcriptomics decipher the cellular environment containing HLA-G+ cancer cells and SPP1+ macrophages in colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Ozato Y, Mimori K(28番目）,他26名
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 1 ページ: 111929-111929
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111929
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Significance of Preoperative and Postoperative Serum CEA and Carbohydrate Antigen 19-9 Levels in Patients Undergoing Curative Resection of Locally Recurrent Rectal Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Paku Masakatsu、Uemura Mamoru、Kitakaze Masatoshi、Miyoshi Norikatsu、Takahashi Hidekazu、Mizushima Tsunekazu、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Diseases of the Colon &amp; Rectum 巻: 66 ページ: 392-400
  • DOI: 10.1097/dcr.0000000000002655
  • 査読あり