全膵のゲノム異常監視による膵癌術後再発の予測

• 研究課題/領域番号: 23K08164
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 今井 浩二 旭川医科大学, 医学部, 講師 (10516420)
• 研究分担者: 水上 裕輔 旭川医科大学, 医学部, 教授 (30400089) ; 小野 裕介 医療法人徳洲会札幌東徳洲会病院医学研究所, ゲノム診断研究部, 部門長 (40742648) ; 横尾 英樹 旭川医科大学, 医学部, 教授 (70399947)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 膵癌 / この下も任意で入力してください / 残膵再発 / 膵液 / 遺伝子解析

研究開始時の研究の概要

我々は、膵管内乳頭粘液性腫瘍（IPMN）関連膵癌切除材料の詳細な病理解析と多領域シーケンスにより、肉眼的正常膵に多発する前駆病変（背景膵病変）における変異蓄積の多様性と発癌及び再発様式に関連性があることを発見した。しかし、通常型膵癌とIPMN関連膵癌との境界は曖昧であり、両者における膵管内病変の分布パターンや予後との関連性は不明である。 本研究では膵癌切除材料に分布する背景膵病変と残膵から採取した膵液における遺伝子変異情報を得てIPMN関連癌を含む膵癌の再発の特徴を明らかにする。膵内には、主腫瘍以外 にも「予備軍」が非連続的に分布し、その多様性に基づく膵癌術後サーベイランスの新戦略を提案する。

研究実績の概要

2024年3月31日現在までに旭川医科大学病院にて手術を行ったStage0-Ⅱ膵癌　31症例から、切除検体31症例分と膵液の検体を38本採取した。切除材料は全割標本を作製し、以下に示す方法で解析中である。
・H-E像を基に異型度の異なる膵管内病変を全てマッピングし、Baltimoreコンセンサス分類に基づいて形態学的に評価　・異型膵管上皮マーカー（Claudin-18）、TP53や SMAD4等の癌抑制遺伝子のタンパク発現、粘液形質を免疫組織学的に定量 ・バーチャルスライド画像と術前のMRCP像のマージ
遺伝子解析は主病変と背景膵病変10-50箇所程度を主膵管と分枝膵管病変に分けて未染スライドよりサンプリングし、核酸抽出 を行う予定であるが、まだ未施行。遺伝子について Targeted sequencingにより変異情報を得る予定である。新鮮膵液に関しても核酸を抽出し組織検体と同様に変異検出を行う予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在、プロジェクト全体で54症例（旭川医科大学病院から31症例）から切除検体を得られている。また、新鮮膵液も68本（旭川医科大学病院から38本）検体が得られているため、目標としている2024年度までに60症例の登録は達成間近であり、順調登録が進んでいると考える。

今後の研究の推進方策

60症例以上の登録が得られたら、病理・遺伝子解析結果を統合し、主腫瘍と背景膵病変とのクローン類縁性、さらに多中心性発生したと考えられるPolyclonalな病変の膵内分布を追跡する。術後の残膵画像評価は造影CTとMRCPを組み合わせて行い（水上）、膵体尾部切除例において画像所見に変化がみられる場合には膵液（または十二指腸液）を再サンプリングのうえ、遺伝子解析を追加する。術後再発に関する予後データを回収し、切除断端の病理学的な情報を加え、組織・膵液の遺伝子解析結果が術後の再発形式に及ぼす影響を数理学的に分析し、予後予測モデルを構築する（横尾・ 水上）。