BRAF変異陽性の大腸癌における分子病理学的特徴を加味した新しい分類法の確立

• 研究課題/領域番号: 23K08189
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 中野 麻恵 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任助教 (20790281)
• 研究分担者: 島田 能史 新潟大学, 医歯学系, 講師 (20706460) ; 田島 陽介 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (30757505) ; 須貝 美佳 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (10772030) ; 市川 寛 新潟大学, 医歯学系, 助教 (50721875) ; 若井 俊文 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50372470) ; 阿部 馨 新潟大学, 医歯学総合病院, 専任助教 (90745556) ; 廣瀬 雄己 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (10737365) ; 大関 瑛 新潟大学, 医歯学総合病院, 専任助教 (50975646)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2025年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 大腸癌 / BRAF変異 / 粘液形質 / 変異シグネチャー / 大腸がん

研究開始時の研究の概要

BRAF変異陽性の大腸癌は、BRAF遺伝子のバリアントによって性質が異なる雑多な集団である。BRAF遺伝子のバリアントは、RASシグナルへの依存性やBRAFキナーゼ活性を考慮して、3種類のclassに分類（class 1, 2, 3）される。大腸癌のBRAF V600E（class 1）は、低分化腺癌・粘液癌および胃型粘液形質で特徴づけられる病理形態学的特徴を有し、BRAF阻害剤等のMAPK経路を標的とした多剤併用療法が奏効する。しかし、BRAF V600E以外のバリアント（class 2および3）の臨床病理学的特徴は不明であり、その治療戦略は確立していないため、分子病理的特徴を加味した新しい分類法を探索する。

研究実績の概要

BRAF変異陽性の大腸癌は、BRAF遺伝子のバリアントによって性質が異なる雑多な集団である。BRAF遺伝子のバリアントは、RASシグナルへの依存性やBRAFキナーゼ活性を考慮して、3種類のclassに分類（class 1, 2, 3）される。大腸癌のBRAF V600E（class 1）は、BRAF阻害剤等のMAPK経路を標的とした多剤併用療法が奏効する。しかし、BRAF V600E以外のバリアント（class 2および3）の臨床病理学的特徴は不明であり、その治療戦略は確立していない。本研究の目的は、「BRAF変異陽性の大腸癌において、分子病理的特徴を加味した新しい分類法の研究基盤を確立すること」である。
本研究においては、3つの課題研究を行う（課題研究A：BRAF変異のclass分類と臨床病理学的特徴および遺伝子発現との関係、課題研究B：BRAF変異のclass分類と粘液形質発現との関係、課題研究C：BRAF変異のclass分類と変異シグネチャーとの関係）。
本年度は、課題研究AおよびBに関して、下記の解析を行った。
（1）大腸癌201例の臨床病理学と遺伝子変異プロファイリングを探索し、BRAF V600E、BRAF non-V600E、BRAF wildの3群間で比較を行った。BRAF V600E群において、特徴的な遺伝子プロファイリングが抽出された。
（2）大腸癌201例の粘液形質発現を免疫染色によって評価した。BRAF V600E群において、特徴的な粘液形質が抽出された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、当初の研究計画の中から、「BRAF変異のclass分類と臨床病理学的特徴および遺伝子発現との関係」と「BRAF変異のclass分類と粘液形質発現との関係」を進め、研究の結果を学会発表および論文投稿を行った。しかし、「BRAF変異のclass分類と変異シグネチャーとの関係」については、解析中である。

今後の研究の推進方策

今後は、課題研究C：BRAF変異のclass分類と変異シグネチャーとの関係に関する解析を継続する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Mucin phenotype and genetic alterations in non-V600E BRAF-mutated colorectal cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Ozeki Hikaru、Shimada Yoshifumi、Nakano Mae、Kondo Shuhei、Ohashi Riuko、Miwa Yamato、Yamai Daisuke、Matsumoto Akio、Abe Kaoru、Tajima Yosuke、Ichikawa Hiroshi、Sakata Jun、Takii Yasumasa、Sugai Mika、Nagai Takahiro、Ling Yiwei、Okuda Shujiro、Wakai Toshifumi
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 145 ページ: 71-79
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2024.02.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Axillary cutaneous metastasis of colon cancer with microsatellite instability-high and BRAF V600E mutation treated with curative-intent surgery: a case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamai Daisuke、Shimada Yoshifumi、Ozeki Hikaru、Matsumoto Akio、Abe Kaoru、Tajima Yosuke、Nakano Mae、Ichikawa Hiroshi、Sakata Jun、Wakai Toshifumi
  • 雑誌名: Surgical Case Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 196-196
  • DOI: 10.1186/s40792-023-01780-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] バリアントに応じたBRAF変異陽性大腸癌の分子病理学的特徴 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大関瑛
  • 学会等名: 第31回日本消化器関連学会週間