| 研究課題/領域番号 |
23K08195
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
裏川 直樹 神戸大学, 医学研究科, 助教 (20647763)
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| 研究分担者 |
掛地 吉弘 神戸大学, 医学研究科, 教授 (80284488)
山下 公大 神戸大学, 医学部附属病院, 特命准教授 (80535427)
齋藤 雅史 帝京大学, 基礎医学, 助教 (80826321)
高村 史記 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (90528564)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2025年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 大腸癌 / 肝転移 / レジデントメモリーT細胞 / 免疫療法 / NKT細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
免疫チェックポイント阻害剤(Immune Checkpoint Inhibitor；ICI)は近年肝転移症例への不応答に関する報告があり、充分な効果が得られていない。我々は腫瘍抗原情報を導入したNKT細胞（Natural killer T細胞）活性化ワクチンを開発し、①NKT細胞活性化ワクチンによる大腸癌肝転移巣内への腫瘍内レジデントメモリーT細胞誘導・発現過程の解明、②大腸癌に対する新規免疫療法モデルを構築し、切除時に得られる患者固有の腫瘍抗原情報をワクチンに応用し、新たな個別化免疫治療の開発を目指す。
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| 研究実績の概要 |
免疫チェックポイント阻害剤(Immune Checkpoint Inhibitor；ICI)をはじめとする免疫療法は、近年、がん治療において大きな注目を集めている。特に、予後不良とされてきた転移性大腸癌に対しても、免疫療法の効果が期待されている。しかしながら、肝転移を伴う症例においては、ICI治療への不応答が報告されており、未だ充分な治療効果が得られていないのが現状である。我々は過去の研究において、腫瘍抗原情報を導入したNKT細胞（Natural killer T細胞）活性化ワクチンを開発し、その機序を解明してきた。本ワクチンにより、メモリーCD8+T細胞サブセットでPD1を高発現するとされるレジデントメモリーT細胞（Tissue resident memory T細胞；TRM細胞）が誘導され、腫瘍再発モデルにおいて、腫瘍制御の重要な役割を担うことを明らかにした。本研究では、大腸癌肝転移に対する新たな免疫療法の開発を目的とし、①NKT細胞活性化ワクチンによる大腸癌肝転移巣内へのTRM細胞誘導・発現過程の解明、②NKT細胞活性化ワクチンを用いた大腸癌に対する新規免疫療法モデルの構築を目指している。
現在、C57BL/6マウスを用いて、皮下腫瘍移植モデルと肝転移モデルを作成し、研究を進めている。皮下腫瘍移植モデルでは、腫瘍タンパク抗原を導入した大腸癌細胞株MC38-OVAを用いており、大腸癌由来の樹状細胞ワクチンベクターOVA-EP-DC/Galによる治療を行い、治療効果について腫瘍内へのTRM細胞の誘導や分布状況などを解析し、検証を進めている。一方、肝転移モデルは、MC38細胞株をマウス脾臓に投与することで作成しており、同様に解析・検証している。本研究により、NKT細胞活性化ワクチンによる大腸癌肝転移巣へのTRM細胞誘導メカニズムが明らかになれば、新たな免疫療法の開発につながることが期待される。将来的には、ICI治療に不応答な大腸癌肝転移症例に対する効果的な治療法の確立を目指し、研究を進めていく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
大腸癌肝転移マウスモデル作成に時間を要し、また腫瘍タンパク抗原(OVA)を樹状細胞に直接導入する電気的穿孔法の安定性を確保することに時間を要している。
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| 今後の研究の推進方策 |
皮下腫瘍移植肝転移モデルマウス(MC38-OVA)へのワクチン導入モデルの実験をさらにすすめ、またヒト大腸癌肝転移組織検体におけるTRM細胞などの腫瘍免疫細胞の分布状況、動態解析を行う。肝転移モデルの確立には成功しているため、本研究は進行できるようにさらなる最適化を行い、実験を進める。
また、電気穿孔法に代替する抗原導入法を検討しており、樹状細胞のマクロピノサイトーシスを利用した方法であり、抗原導入に関して成功している。
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