| 研究課題/領域番号 |
23K08217
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 福島県立医科大学 |
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研究代表者 |
松本 拓朗 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (40895900)
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| 研究分担者 |
河野 浩二 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40283204)
伊藤 美郷 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (70973014)
三村 耕作 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (90568031)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 結腸・直腸癌 / M2腫瘍関連マクロファージ / 酸化ストレス / Nrf2 / HO-1 / 腫瘍微小環境 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々は免疫チェックポイント阻害剤の治療効果を高めるために研究を進め、強力な抑制性免疫担当細胞であるM2 tumor-associated macrophages (M2-TAMs) が結腸・直腸癌腫瘍微小環境で増加している事を確認した。M2-TAMsによる免疫抑制を回避するためには、その抑制機能を制御すると共に腫瘍微小環境での増加を抑えることが肝要と考えられる。本研究では、M2-TAMsにおけるnuclear factor (erythroid-derived 2)-like2 経路を介する酸化ストレス抵抗性に焦点を置き、M2-TAMs増加の機序を解明することとその回避方法の開発に努める。
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| 研究実績の概要 |
① TCGA、GSE33113、GSE39582のdatasetを用いて、結腸・直腸癌（CRC）におけるM2-tumor associated macrophage (M2-TAM) signature と HMOX1 (HO-1)、TXNRD1 (TrxR-1)、NQO1 (NQO1)との相関関係について検討した。HMOX1 (HO-1)、TXNRD1 (TrxR-1)、NQO1 (NQO1)は、酸化ストレス関連物質。
② 当科で切除術を施行したCRC症例（34例）の手術摘出標本（正常粘膜部位と腫瘍辺縁部位）を用いて、M2-TAMにおけるNrf2、HO-1の発現をflow cytometryで検討した。
③ CRC（34例）の手術切除標本パラフィンブロックから蛍光免疫染色用の連続切片を作成し、CD163（M2-TAM）とNrf2、HO-1の多重免疫染色を行い、M2-TAMにおけるNrf2とHO-1の発現程度を検討した。
④ 健常人ボランティア（3例）から採取した末梢血単球よりM0/M2 type macrophageを誘導した。誘導したM0/M2 type macrophageにおけるNrf2とHO-1の発現を調べ、各誘導細胞の酸化ストレスへの抵抗性をflow cytometryで比較検討した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
① TCGA、GSE33113、GSE39582のCRC datasetを用いた全解析で、M2-TAM signature と HMOX1 (HO-1)に正の相関関係を認めた。
② 34例のCRC検体を用いたflow cytometryの解析でM2-TAMにおいて有意にNrf2とHO-1が発現していることを確認した。
③ 34例のCRC検体を用いた蛍光免疫染色用で、Nrf2かHO-1を発現しているM2-TAMの頻度が腫瘍組織において有意に高かった。
④ 誘導したM2 type macrophageにはNrf2とHO-1が発現しており、M2 type macrophageはM0 type macrophageに比べて有意に酸化ストレスへの抵抗性を示した。
⑤ ①～④の結果を英文論文で報告した。
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| 今後の研究の推進方策 |
得られた研究結果（大腸癌におけるM2-TAMの酸化ストレス抵抗性）を国内外の学会で発表する。また、食道癌・胃癌において、同様の解析を進める。
さらに、酸化ストレスに抵抗性を持つM2-TAMの制御方法の開発を検討するべく、in vitroの実験を検討する。
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