| 研究課題/領域番号 |
23K08305
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55040:呼吸器外科学関連
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| 研究機関 | 金沢医科大学 |
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研究代表者 |
飯島 慶仁 金沢医科大学, 医学部, 准教授 (70409184)
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| 研究分担者 |
島崎 都 金沢医科大学, 医学部, 講師 (00440511)
本野 望 金沢医科大学, 医学部, 准教授 (30634901)
浦本 秀隆 金沢医科大学, 医学部, 教授 (90389445)
山田 壮亮 金沢医科大学, 医学部, 教授 (90525453)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 原発性肺癌 / 扁平上皮癌 / SOX2 / 抗老化ホルモン / トランスフォーミング増殖因子β / 上皮間葉転換 / 肺癌 / AKT経路 / Klotho |
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| 研究開始時の研究の概要 |
SOX2は扁平上皮癌のドライバー遺伝子の有力な候補である．SOX2の調節や，その下流のeffectorを阻害する化合物は, 様々な種類の癌の治療に有効な可能性がある.抗老化ホルモンKlothoはTGF-βを介してSOX2を上流で制御している可能性がる.KlothoがSOX2を介してWnt/β-catenin経路やPI3K/AKT/mTOR経路を制御機序を解明することで,SOX2陽性肺扁平上皮癌の治療開発に寄与する．
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| 研究実績の概要 |
癌の分子生物学的解析の進歩にも拘わらず，扁平上皮癌のドライバー遺伝子に対する分子標的治療薬の開発は遅々として進まない. 近年, 抗老化ホルモンとして注目されるKlothoによるトランスフォーミング増殖因子β(TGF-β)の抑制経路が報告された．扁平上皮癌のドライバー遺伝子とされるSOX2はTGF-βにより抑制的調整を受け，上皮間葉転換(EMT)を亢進させる．つまり，SOX2はKlothoによりTGF-βを介した制御を受けている可能性がある． SOX2はPI3K/Akt/mTOR経路を介して発癌・増殖に寄与する. また，癌の浸潤・転移に関与するWnt/β-catenin経路への抑制的機能も報告されている．本研究はKlothoのTGF-βを介するSOX2陽性肺扁平上皮癌の機能調節経路を明らかにし，肺扁平上皮癌に対する分子標的治療開発のための基礎的な研究を行うことを目的としている。
2006年から2016年の期間に手術を行い原発性肺扁平上皮癌と診断された100例を選別し, 性別, 喫煙歴, 病理病期, リンパ管浸潤(Ly), 脈管浸潤(V), 分化度(G)など臨床病理学的因子の検討を行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
予後の確定した肺扁平上皮癌100症例に, 免疫組織学的手法を用いてKlotho, SOX2, SOX9, PTEN, PIK3CA,β-catenin蛋白発現の有無と臨床病理学的解析(喫煙歴，病理病期，分化度，胸膜浸潤，リンパ管浸潤，脈管浸潤など)及び予後の解析を行う予定であったが、日常臨床業務が多忙であり、データベース作成や各種実験が遅れている。また、各種蛋白の染色条件がなかなか定まらず難渋している。
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| 今後の研究の推進方策 |
予後の確定した肺扁平上皮癌100症例に, 免疫組織学的手法を用いてKlotho, SOX2, SOX9, PTEN, PIK3CA,β-catenin蛋白発現の有無と臨床病理学的解析(喫煙歴，病理病期，分化度，胸膜浸潤，リンパ管浸潤，脈管浸潤など)及び予後の解析を行う予定である。
Klotho遺伝子を増幅した肺扁平上皮株(SQ5)を作成し，TGF-βの遺伝子強制発現やノックダウンにより，KlothoがTGF-βを抑制しSOX2制御することを検証する予定である．
SQ5でKlotho遺伝子を強制発現またはノックダウンを行い，Wnt/β-catenin経路への作用を検証し，細胞移動関連因子発現並びに細胞移動能への影響を比較検討する予定である.
SQ5でKlotho遺伝子を強制発現またはノックダウンを行い，PI3K/AKT/ｍTOR経路にへの作用を検証し，発癌/増殖作用への影響を比較検討する予定である．
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