| 研究課題/領域番号 |
23K08374
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55050:麻酔科学関連
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| 研究機関 | 弘前大学 |
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研究代表者 |
二階堂 義和 弘前大学, 医学研究科, 講師 (50613478)
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| 研究分担者 |
廣田 和美 弘前大学, 医学研究科, 教授 (20238413)
櫛方 哲也 弘前大学, 医学研究科, 准教授 (80250603)
竹川 大貴 弘前大学, 医学部附属病院, 助教 (80834803)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2028-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2027年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2026年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2025年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | ケタミン / うつ病 / 前頭前野 / 線条体 / セル・アセンブリ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
NMDA受容体阻害薬ケタミンを抗うつ薬として安全に利用するためにその作用機序の解明が求められている。本研究課題では情動的な行動選択に関わる前頭前野―線条体神経回路に着目し、ケタミンの抗うつ作用や副作用の発現機序解明を目指す。本研究の成果はケタミンの抗うつ作用の発現機序解明に加え、うつ病や精神疾患の新規治療戦略開発に繋がる有益な情報基盤になる。
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| 研究実績の概要 |
NMDA受容体阻害薬ケタミンを抗うつ薬として安全に利用するために作用機序の解明が求められている。ケタミンはR体とS体の光学異性体があり、抗うつ作用や副作用が異なることが知られているが、その違いは内側前頭前野へのドーパミン(DA)入力やオピオイド受容体が関わっていると考えられている。また、ケタミンは黒質緻密部や腹側被蓋野から線条体へのDA入力の増強を起こす。DAは背側線条体や腹側線条体(側坐核)で意欲や精神症状に関わり、μオピオイド受容体(MOR)と共に依存形成に働く。以上から、ケタミンの抗うつ作用や副作用に線条体DAやMORの関与が想定される。そこで、本研究課題では前頭前野と線条体の神経連絡に着目してケタミンがDAやMORとどのように関りあって抗うつ作用を発揮し、時に副作用を生んでいるのかを明らかにすることを目指す。
令和５年度は計画①としてArc-CreERT2マウスとDouble-floxed inverted open reading frame(DIO)を持つAdeno-associated virus(AAV) ベクターAAV1-Syn-DIO-EGFPを用いて社会的敗北ストレス負荷によって活動した前頭前野から線条体へ投射する神経回路の同定とDA受容体、MORの局在やタンパク質発現量の評価を進めた。また、計画②として低用量(10 mg/kg)ケタミン投与によってArc-CreERT2マウスの前頭前野および線条体でうつ病モデル化タグ付きCa2+インジケーターGCaMP6の発現が誘導され、in vivo Ca2+イメージングを行えるか予備検討を進めた。その他、計画③から⑤については情報収集を進めた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
実験に用いるAAVベクターの選定、投与、発現確認については問題なく実施できたが、統計処理に必要なサンプル数を満たすことに遅延が生じた。また、DA受容体とMORの局在および発現の検討に必要な一次抗体の選定に時間を要した。Ca2+イメージング用のデータ収録装置の故障・改修によってCa2+イメージングを実施することが出来なかったが、組織学的検討は進めることが出来たため、研究課題の進捗自体はやや遅れているとした。
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| 今後の研究の推進方策 |
計画①および計画②は引き続きサンプル数の確保に努める。Ca2+イメージング用のデータ収録装置の改修は済んでおり、早急にCa2+イメージングを実施する。また、抗うつ作用を示すオレキシン受容体2型(OX2R)阻害薬を用いてOX2R発現がないStriosomeがケタミン以外の抗うつ作用にも関与するか計画③として検討する。計画④セル・アセンブリに入力するDAの光遺伝学的操作と計画⑤セル・アセンブリ内MORの遺伝学的操作についてはDAT-Flpマウス、simBiPOLES, Opto-MORの情報収集を進め、予備検討可能な項目から検討を進める。
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