| 研究課題/領域番号 |
23K08387
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55050:麻酔科学関連
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
徐 民恵 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (60381886)
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| 研究分担者 |
志田 恭子 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 臨床研究医 (00381880)
大澤 匡弘 帝京大学, 薬学部, 教授 (80369173)
祖父江 和哉 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (90264738)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 慢性疼痛 / 情動系回路 / 情動 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
慢性疼痛と情動との関連は、臨床上よく知られているが、情動の神経回路と慢性疼痛の発症機序の関連性は不明である。
本研究では、慢性疼痛の発症機序に関わる情動の神経回路の全体像を解明する。情動の回路である「腹側淡蒼球→視床背内側核→前帯状回」の機能を調節し、疼痛への影響を検討する。神経細胞の機能調節ができるデザイナー受容体を発現したマウスで神経障害性疼痛モデルを作成し、各脳領域の機能調節による疼痛の変化を確認する。また、神経障害なしのデザイナー受容体発現のみのマウスで同様に検討し、情動の回路の関与を特定する。
慢性疼痛に関与する情動の神経回路の詳細が分かれば、新しい診断・治療法の提案ができる。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、慢性疼痛の発症機序に関わる情動を調節する神経回路の全体像を解明することを目的として、私たちが神経障害性疼痛モデルマウスの脳活動を網羅的に記録した際に、活性化が顕著であった腹側淡蒼球（VP）→視床背内側核（MD）→前帯状回皮質（ACC）経路の疼痛制御における役割を明らかにすることを目的としている。前年度までに、VP→MD→ACC経路の存在を、アデノ随伴ウイルスベクター（AAV）を用いた神経回路トレースにより明らかにしている。また、VP→MD経路へデザイナー受容体（DREADD）を発現させ、VP→MD経路の活性化を行ったところ、痛み閾値が低下したことから、痛み感受性を増加させることも明らかになっている。
今年度は、抑制性のDREADDであるhM4Diを発現させ、VP→MD経路を抑制した際に、神経障害性疼痛モデルで見られる痛覚閾値の低下への影響を検討した。hM4DiをClozapine N-oxide (CNO)の飲水投与で持続的に活性化すると、神経障害性疼痛モデルであるSpared Nerve Injury モデル（SNIモデル）マウスの痛み閾値の低下が一部抑制された。このことから、VP→MDの神経回路の活性化が疼痛の慢性化に関与することが示された。
次に、MD→ACCの神経回路の慢性疼痛への関与を検討した。まず、MDの神経細胞へAAV-hSyn-eGFPを処置してMDへの感染を確認後、ACC領域に蛍光タンパク質を観察できたことから、MD→ACC経路の存在が明らかになった。さらに、MD→ACC経路へ興奮性のDREADDであるhM3Dqを発現させ、CNOを腹腔内投与して一過性にhM3Dqを活性化すると、機械痛覚過敏が認められた。これらのことから、MDからACCに投射する神経回路が痛み感受性の亢進に関与することが明らかになった。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度の目的であったMD→ACC経路の疼痛への関与を明らかにすることができた。今後、神経活動依存的にCreを発現するAAVを用いて、痛み刺激が入力したときだけ活性化する神経細胞へDREADDを発現させ、痛みの慢性化や慢性疼痛の改善が見られるかについて検討を行う。その際、VP→MD→ACC経路を標的とすることができるため、当初の予測よりも研究が進展していると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度までにVP→MDの神経回路が痛みの慢性化に関与していることを明らかにすることができた。また、MD→ACCの神経回路が、痛みの感受性の調節をしていることも明らかにすることができた。今後、MD→ACC経路の抑制により、神経障害性疼痛に見られる機械痛覚過敏が改善するかを検証する。また、痛み刺激を与えた際に活性化する神経細胞へCreを特異的に発現させ、痛み刺激特異的に活性化するVP、MD、ACCの細胞へDREADDを発現させる技術を作り出し、痛み刺激により活性化する神経細胞特異的な活性化（急性および慢性）を行い、痛み閾値への影響を検証し、さらに、神経障害性疼痛モデルの痛覚閾値の低下に対する影響を検証する。
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