| 研究課題/領域番号 |
23K08417
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55050:麻酔科学関連
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| 研究機関 | 久留米大学 |
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研究代表者 |
原 将人 久留米大学, 医学部, 准教授 (10330862)
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| 研究分担者 |
黒岩 真帆美 久留米大学, 医学部, 講師 (20585690)
西 昭徳 久留米大学, 医学部, 教授 (50228144)
首藤 隆秀 久留米大学, 医学部, 准教授 (70412541)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2025年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 恐怖条件付け / 麻酔薬の治療薬としての応用可能性 / デクスメデトミジン / ノルアドレナリン神経 / 麻酔薬 / PTSD / 恐怖記憶 / アドレナリン受容体 / 麻酔・鎮静 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
手術や集中治療の過程でさらされる痛みや恐怖、身体的拘束を伴う医療経験は、トラウマとなって退院後も長期間にわたり患者の生活を蝕んでいる。本研究の目的は、麻酔・鎮静関連薬剤の恐怖記憶や不安・抑うつ行動への影響を分析し、手術や集中治療に伴う医療PTSDとも言える病態に対し、発症予防や治療の可能性を探ることである。PTSDモデル動物の麻酔薬投与による行動変化の分析、ファイバーフォトメトリーシステムによる行動実験中の神経活動のリアルタイム解析、受容体発現量の測定や細胞内シグナル伝達解析などを用いて、PTSDへの薬剤への影響を多層的に分析する。
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| 研究実績の概要 |
麻酔関連薬剤のPTSD治療への応用の可能性を探るべく、恐怖条件付け試験を行った。研究開始当初はデータを安定させるための実験条件や環境の整備に手間取ったものの、徐々に安定した恐怖条件付けモデルマウスを作成できるようになった。麻酔関連薬剤は主にα2受容体作動薬デクスメデトミジンを使用し、恐怖条件付けの結果に影響を及ぼすような投与のタイミングや用量を探ったところ、恐怖条件付けの30分前に20microg/kgの腹腔内投与で音刺激に対する対するフリージングが24.6%(中央値、コントロール54.2%)へと有意に減少した。同薬剤を侵襲的医療行為の前投薬として用いることで、恐怖記憶の形成を軽減できるような応用の可能性がある。一方、恐怖条件付けの後にデクスメデトミジンを投与する実験では、恐怖条件付けの直後、6時間後やContextual testの直後など様々な条件を試したが、結果に影響を及ぼすような投与条件を見い出すことができなかった。
また本研究はファイバーフォトメトリシステムによる神経活動のリアルタイム解析を計画しており、これに関してはウイルスベクターを用いてノルアドレナリンセンサーまたはドパミンセンサーをマウス歯状回に発現させ、蛍光強度変化を測定する実験系の確立と安定的なデータ収集のための準備を行ってきた。このシステムによる神経活動の観察は分担研究者の他の研究テーマでも精力的に用いられており、すでに行動実験と組み合わせた測定が行われている。本研究ではDREADDシステムによる神経活性のコントロールが意図したとおりに行えるか、それによるシグナルの変化を捉えることができるかが今後の課題である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
恐怖条件付け試験は当施設で経験のある研究者がいなかったこともあり、安定的にすくみ行動を起こさせるような実験条件や環境の整備に手間取った。薬理学的実験に移った後も、デクスメデトミジンの投与量や投与タイミングのみならず、動物のハンドリングや腹腔内薬剤投与のリハーサルなど多岐にわたる条件を試すのに時間を要した。
ファイバーフォトメトリシステムによる神経活動の解析実験では、脳の正確な部位でのセンサー発現などの技術的側面やフォトメトリシステムによる解析の信憑性など課題が多く、信頼性のあるデータを得るために取り組みが進行中であり、ようやく行動実験への応用の道筋が見えてきたところである。
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| 今後の研究の推進方策 |
デクスメデトミジンの恐怖条件付け試験への影響は、予想よりも高用量でかつ条件付け前の投与によってのみすくみ行動が抑制される結果となった。このためすくみ行動の抑制が同薬の鎮痛・鎮静作用によるものか、恐怖記憶に対する影響なのかを区別する必要がある。使用したデクスメデトミジンと同程度の鎮静・鎮痛作用を示す他の薬剤ですくみ行動抑制が再現されるかどうかを検証する。また、恐怖条件付け後に麻酔関連薬剤を投与して恐怖記憶を抑制できるような薬剤や投与のタイミングについても引き続き探索を続ける。
ファイバーフォトメトリを用いた実験系では、DREADDシステムによる神経活性のコントロールが意図したとおりに行えるか、それによるシグナルの変化を捉えることができるかが今後の課題である。
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