敗血症における交感神経刺激による免疫系制御の病態解明

• 研究課題/領域番号: 23K08421
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55060:救急医学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 土井 研人 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80505892)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2025年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 敗血症 / 交感神経 / 炎症

研究開始時の研究の概要

基礎実験では、敗血症動物モデルに外因的な交感神経刺激を与え、生存率、全身性炎症反応、臓器障害の変化を評価する。臨床検討では、ノルアドレナリンが投与されている敗血症性ショック患者を対象に、好中球・単球のアドレナリン受容体のサブタイプ発現や全身性炎症反応あるいは免疫抑制の程度を測定し、投与されている薬剤との相関を明らかにする。これらの検討により、敗血症における免疫制御の観点から新たな交感神経を標的とした治療戦略が提示できることが期待される。

研究実績の概要

１）敗血症動物モデルにおける交感神経刺激においては、マウスLPS投与モデルおよび盲腸結紮穿刺(cecal ligation and puncture: CLP)モデルを作成し、過剰な炎症反応とそれに引き続き免疫抑制状態が惹起できることは確認した。しかしながら、ノルアドレナリン投与とdexmedetomidine投与のための準備を行ったものの、モデルの安定性が得られず、ノルアドレナリンおよびdexmedetomidine投与量及びタイミングの条件設定を最適にするには至っていない。
２）ヒト敗血症における交感神経刺激と炎症反応の評価では、東京大学医学部附属病院ICUにおいて敗血症と診断され、敗血症性ショックに対してノルアドレナリンが投与されている患者を対象とした探索的前向き観察研究のための準備を行った。患者エントリーから検体採取と保存までの運用を定めるとともに、末梢血からの白血球採取とフローサイトメトリーおよびreal time PCRによる検討の条件設定を概ね完了した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

当初、予定していた敗血症に対するノルアドレナリン及びdexmedetomidine投与方法では、生存解析における効果が観察できず、用量調節や投与タイミングなど、様々な条件設定を模索しており、結果的に想定以上の時間を要している。臨床研究については概ね予定通り実行できている。

今後の研究の推進方策

引き続き動物実験モデルの確立を目指すことと並行して、臨床研究におけるサンプリングを開始し、臨床的な知見から動物実験の修正箇所を検討したい.