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制御された細胞死から播種性血管内凝固症候群(DIC)の病態生理を解明する

研究課題

研究課題/領域番号 23K08455
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分55060:救急医学関連
研究機関北海道大学

研究代表者

丸藤 哲  北海道大学, 医学研究院, 名誉教授 (30125306)

研究分担者 和田 剛志  北海道大学, 医学研究院, 助教 (30455646)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
キーワード播種性血管内凝固症候群 / 細胞死 / 凝固線溶 / 多臓器機能障害 / 播種性血管内凝固症候群(DIC) / 凝固 / 線溶
研究開始時の研究の概要

本研究は播種性血管内凝固症候群(DIC)発症の病態生理を、制御された細胞死(パイロトーシス、ネクロトーシス、ネトーシス)が細胞膜の破綻を伴い放出する傷害関連様式(DAMPs)との関連から解明する。さらに臨床上のDICの主要な基礎病態である敗血症、外傷、心停止蘇生で、DIC発症がDAMPsによる凝固亢進、線溶抑制、血管内皮細胞傷害を伴う凝固制御機能の破綻から末梢細胞組織への酸素供給障害と組織酸素代謝失調に至り、多臓器機能障害を引き起こし、これらの症例の予後を不良とする機序を明らかにする事を目的として実施する。

研究実績の概要

研究1:敗血症、外傷、産科病態、悪性腫瘍等の重症病態(critical illness)に合併する凝固障害(coagulopathy)と播種性血管内凝固症候群(disseminated intravascular coagulation, DIC) の病態、診断、治療を国際共同執筆し総説として投稿した。CoagulopathyがDICへ進展し、血栓形成と出血から多臓器機能障害(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)を合併して予後不良となることを解説した。
研究2:DICの二病型(線溶抑制型と線溶亢進型)の新しい考え方と病態生理を総説として公表した。従来の二次線溶亢進の程度が二病型を形成するとの考え方を否定し、DICの本態は線溶抑制型であること、そして線溶亢進型は同一の病態においてDICとトロンビン産生に依存しない一次線溶亢進状態が併存する病態であることを明らかにした。
研究3:外傷性DICの歴史と考え方、そして外傷性DICの新しい病態生理を各々邦文総説および国際共同執筆による総説として公表した。前者では、2000年代から十数年に渡る外傷性DICに関する国際的論争を俯瞰・概説した。後者は外傷性DICの本態が細胞死(偶発性細胞死と制御された細胞死)における恒常性維持過程が破綻した状態であることを世界で初めて明らかにした。
研究4:COVID-19におけるDICの頻度を明らかにし、DIC合併がCOVID-19症例の予後を不良にすると言う仮設を検討中である。国際医療センターとの共同研究であり、ほぼ結果がまとまり国際誌への投稿を予定している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

COVID-19におけるDICの頻度を明らかにし、DIC合併がCOVID-19症例の予後を不良にすると言う仮設を検討中である。国際誌への投稿予定段階であり、投稿・採択を年度内の目標としていたが、少々遅れている状況である。しかし、DIC発症の病態生理を、制御された細胞死(パイロトーシス、ネクロトーシス、ネトーシス)が細胞膜の破綻を伴い放出する傷害関連様式(Damage-associated molecular patterns, DAMPs)との関連から明らかにし、臨床上のDICの主要な基礎病態である敗血症、外傷、心停止蘇生における意義を総説として公表した経過は、順調な進捗と評価できる。

今後の研究の推進方策

研究1:COVID-19におけるDICの頻度を明らかにし、DIC合併がCOVID-19症例の予後を不良にすると言う仮設検討を、「Incidence and significance of disseminated intravascular coagulation in COVID-19: A multicenter retrospective cohort study」の論文タイトルとして国際誌Scientific Reportへの投稿を予定する。
研究2:心停止蘇生症例を対象に、心停止・蘇生が引き起こすDICと、veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation (ECMO)使用する心肺蘇生法(extracorporeal cardiopulmonary resuscitation (ECPR)による凝固線溶異常が相乗的に作用して重篤なDICが発症し症例の予後を不良にする、と言う仮説を検討する。さらに、ECPRに合併するDICは線溶亢進型であり、血栓形成に加えて出血性合併症を伴うことを明らかにする。
研究3:国際血栓止血学会(International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH)が提唱する敗血症性凝固障害(sepsis-induced coagulopathy, SIC)は病態の重篤化に伴いDICへ移行するとの考え方を検証する。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 7件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Trauma-induced innate immune activation and disseminated intravascular coagulation2024

    • 著者名/発表者名
      Gando Satoshi、Levi Marcel、Toh Cheng-Hock
    • 雑誌名

      Journal of Thrombosis and Haemostasis

      巻: 22 号: 2 ページ: 337-351

    • DOI

      10.1016/j.jtha.2023.09.028

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] How to manage coagulopathies in critically ill patients2023

    • 著者名/発表者名
      Helms Julie、Iba Toshiaki、Connors Jean Marie、Gando Satoshi、Levi Marcel、Meziani Ferhat、Levy Jerrold H.
    • 雑誌名

      Intensive Care Medicine

      巻: 49 号: 3 ページ: 273-290

    • DOI

      10.1007/s00134-023-06980-6

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Phenotypes of Disseminated Intravascular Coagulation2023

    • 著者名/発表者名
      Wada Takeshi、Gando Satoshi
    • 雑誌名

      Thrombosis and Haemostasis

      巻: 124 号: 03 ページ: 181-191

    • DOI

      10.1055/a-2165-1142

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Impact of Steroid on Macrophage Migration Inhibitory Factor During and After Cardiopulmonary Bypass2023

    • 著者名/発表者名
      Kunihara Takashi、Shingu Yasushige、Wakasa Satoru、Shiiya Norihiko、Gando Satoshi
    • 雑誌名

      ASAIO Journal

      巻: 69 号: 4 ページ: 391-395

    • DOI

      10.1097/mat.0000000000001836

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Sepsis-related coagulopathy treatment based on the disseminated intravascular coagulation diagnostic criteria: a post-hoc analysis of a prospective multicenter observational study2023

    • 著者名/発表者名
      Wada Takeshi、Yamakawa Kazuma、Kabata Daijiro、Abe Toshikazu、Fujishima Seitaro、Kushimoto Shigeki、et al
    • 雑誌名

      Journal of Intensive Care

      巻: 11 号: 1

    • DOI

      10.1186/s40560-023-00656-5

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Early versus delayed vasopressor administration in patients with septic shock2023

    • 著者名/発表者名
      Toshikazu Abe, Yutaka Umemura, Hiroshi Ogura, Shigeki Kushimoto, Seitato Fujishima, Daizoh Saitoh, Satoshi Gando
    • 雑誌名

      Acute medicine & surgery

      巻: - 号: 1

    • DOI

      10.1002/ams2.852

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Hyperoxia for sepsis and development of acute lung injury with increased mortality2023

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Ryo、Fujishima Seitaro、Yamakawa Kazuma、Abe Toshikazu、Ogura Hiroshi、Saitoh Daizoh、Gando Satoshi、Sasaki Junichi
    • 雑誌名

      BMJ Open Respiratory Research

      巻: 10 号: 1 ページ: e001968-e001968

    • DOI

      10.1136/bmjresp-2023-001968

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 【外傷性凝固障害と外傷性DIC】 外傷性凝固障害と外傷性DIC~歴史的経緯と考え方~2023

    • 著者名/発表者名
      丸藤 哲
    • 雑誌名

      Thrombosis Medicine

      巻: 13 ページ: 5-12

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 本当に DIC ですか?~DIC の診断・治療で鑑別すべき病態~2023

    • 著者名/発表者名
      丸藤 哲
    • 学会等名
      第51回日本救急医学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [図書] あなたもはまるDIC まったく新しいDIC学への誘い2023

    • 著者名/発表者名
      丸藤 哲
    • 総ページ数
      324
    • 出版者
      三輪書店
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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