マウス“重症敗血症救命後の病態モデル“の確立と免疫賦活化策や臓器障害軽減策の探索

研究課題

研究課題/領域番号	23K08472
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分55060:救急医学関連
研究機関	埼玉医科大学 (2024) 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛 (2023)
研究代表者	加藤梓埼玉医科大学, 医学部, 助教 (10581241)
研究分担者	中島弘幸防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 免疫・微生物学, 准教授 (10574064) 宮崎裕美防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 防衛医学研究センター医療工学研究部門, 講師 (30531636) 小山薫埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60186830) 木下学防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 免疫・微生物学, 教授 (70531391) 中島正裕防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 免疫・微生物学, 助教 (70738103) 佐藤仁哉防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 病態病理学, 教授 (90801845)
研究期間 (年度)	2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス	交付 (2024年度)
配分額 *注記	4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円) 2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円) 2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円) 2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワード	敗血症 / source control / PIICS
研究開始時の研究の概要	敗血症の救命率が向上した結果、敗血症生存例において続発する免疫抑制や遷延する多臓器障害が次なる治療ターゲットとなってきた。敗血症は早期の診断と治療が重要であるが、実臨床に即した動物モデルはいまだに確立していない。既存のマウス盲腸結紮穿刺モデルに対し外科的介入と抗生剤の投与を行う「敗血症救命後モデル」を確立する。そして、本モデルにおける免疫抑制病態の機序や肝、肺、腎、脾など重要臓器の分子生物学的、病理組織学的な特徴を明らかにする。さらに、解明された病態機序や免疫学的特徴を基に、新たな免疫賦活化策や臓器障害軽減化策を立て、マウスでの治療介入モデルの実験的検証を行う。
研究実績の概要	本研究の目的は、既存のマウス盲腸結紮穿刺モデルに対し、壊死盲腸の切除と腹腔内洗浄、抗生剤の投与を行うことで、実臨床に即した重症敗血症後生存例、すなわち「敗血症救命後モデル」を確立し、本モデルにおける免疫抑制病態の機序や肝、肺、腎、脾など重要臓器の分子生物学的、病理組織学的な特徴を明らかにすることである。さらに、解明された病態機序や免疫学的特徴を基に、新たな免疫賦活化策や臓器障害軽減化策を立て、マウスでの治療介入モデルの実験的検証を行うことである。初年度、「敗血症救命後モデル」がPIICSの病態を示すのかを中心に検討を行い、生存個体では全身の炎症反応は早期に収束し、臓器障害も認められなかった一方、肺の病理学的検査においては処置14日後でも炎症細胞の浸潤が著しく、フローサイトメトリ―においても好中球と単球の浸潤が認められ、肺という局所の臓器においては全身の炎症反応が収束した時期においても炎症反応が持続していると考えられた。敗血症生存者は肺炎による再入院が多いことより、肺という臓器に着目し、二年度は肺の自然免疫と獲得免疫を中心に検討を行った。リンパ球系のフローサイトメトリーでは、CD４陽性T細胞とB細胞の割合と数の低下傾向が見られた。B細胞の低下が見られたことより各種免疫グロブリンの計測を行った。血漿、肺実質では汎発性腹膜炎への免疫応答と考えられるIgM,IgGの増加が見られたが、気管支肺胞洗浄液中のIgAの低下が見られた。
現在までの達成度	現在までの達成度 2: おおむね順調に進展している理由モデルに対して比較対象としてsham群も置き、自然免疫系、獲得免疫系それぞれの検討を進めることができた。
今後の研究の推進方策	獲得免疫系に関して、免疫グロブリンの計測そして全身のB細胞の分布に関して検討を進める。