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去勢抵抗性前立腺がんにおけるストマチン-PDPK1抑制系による新たな抗腫瘍作用機構

研究課題

研究課題/領域番号 23K08732
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分56030:泌尿器科学関連
研究機関滋賀医科大学

研究代表者

扇田 久和  滋賀医科大学, 医学部, 教授 (50379236)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワード前立腺がん / ストマチン / EphA / MAPキナーゼ / ELK / シグナル伝達
研究開始時の研究の概要

前立腺がんの中でも去勢抵抗性前立腺がんは悪性度が高く難治性で、効果的な治療法がないことから、泌尿器腫瘍領域における主要な研究対象となっている。本研究では、去勢抵抗性前立腺がんを対象として、その分子病態メカニズムを明らかにすること、そのメカニズムを元にした新規治療方法を検討し開発段階へと発展させることを大きな目標としている。本研究成果は別の難治性がんである膵臓がんなどの治療開発にも応用できると考えている。

研究実績の概要

腫瘍抑制因子ストマチンの発現調節機構を明らかにすることができた。具体的には、前立腺がん細胞同士が接触していると、隣接するがん細胞の表面に発現しているEphA受容体とephrin-Aリガンド間で相互作用が生じ、ストマチンの発現は抑制されていた。一方、間質細胞などががん細胞間に入り込み、EphAとephrin-Aとの相互作用を切断するとストマチンの発現は増加した。
EphAとephrin-A間の相互作用でストマチンの発現が抑制される分子メカニズム以下の通りであった。EphAはephrin-Aと結合することにより、EphAの細胞内領域のチロシンリン酸化が起こりEphAが活性化すると、細胞質に存在するMAPキナーゼの活性化は抑制された。MAPキナーゼはその下流で転写因子ELKをリン酸化して活性化することが知られている。活性化したELKは核内に移行し、ストマチン遺伝子の転写調節領域に結合してストマチン遺伝子発現を増加させる。したがって、EphA活性化によりMAPキナーゼが抑制されるとストマチンの発現も抑制され、逆に、EphAが不活性化するとMAPキナーゼが活性化しストマチンの発現も増加した。
さらに、ヒト前立腺がんサンプルを用いて免疫組織染色をすると、Gleasonスコアが高く悪性度の高い前立腺がんではEphAのリン酸化は亢進し、ストマチンの発現は抑制されていた。逆に、Gleasonスコアが比較的低い前立腺がんでは、EphAのリン酸化はほとんど見られず、MAPキナーゼとELKのリン酸化は亢進しており、ストマチンの発現も増加していた。
以上の結果をもとに、前立腺がん患者でストマチンの発現を促進させる手法を見出すことができれば、新規前立腺がん治療開発につながる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の目的としているストマチンの発現機構の全容を解明しつつあるから。さらに、ヒト前立腺がんサンプルを用いた解析も進めており、新規治療開発の基盤となる知見も得られているから。

今後の研究の推進方策

申請書に記載した研究計画に沿って、より強力な腫瘍抑制作用を有するストマチンCA変異体の作用機構、ストマチンの下流で作用する分子PDPK1をターゲットとした前立腺がん抑制方法について研究を進めていく。これらの研究によって得られた知見を活用し、特に、去勢抵抗性で高悪性度の前立腺がんに対する治療法の開発を目指す。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Null mutation of exocyst complex component 3-like does not affect vascular development in mice2024

    • 著者名/発表者名
      Takashima Satsuki、Okamura Eiichi、Ichiyama Yusuke、Nishi Kiyoto、Shimizu Akio、Watanabe Chisato、Muto Masanaga、Matsumoto Shoma、Tsukiyama-Fujii Setsuko、Tsukiyama Tomoyuki、Ogita Hisakazu、Nishi Eiichiro、Ohji Masahito、Sugiyama Fumihiro、Takahashi Satoru、Mizuno Seiya、Mizutani Ken-ichi、Ema Masatsugu
    • 雑誌名

      Experimental Animals

      巻: 73 号: 1 ページ: 93-100

    • DOI

      10.1538/expanim.23-0105

    • ISSN
      0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Establishment of a novel mouse model of renal artery coiling-based chronic hypoperfusion-related kidney injury2024

    • 著者名/発表者名
      Imamura-Uehara Yoshimi、Yasuda-Yamahara Mako、Kuwagata Shogo、Yamahara Kosuke、Yoshibayashi Mamoru、Tanaka-Sasaki Yuki、Shimizu Akio、Ogita Hisakazu、Chin-Kanasaki Masami、Kume Shinji
    • 雑誌名

      Biochemistry and Biophysics Reports

      巻: 37 ページ: 101607-101607

    • DOI

      10.1016/j.bbrep.2023.101607

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Generation of a familial hypercholesterolemia model in non-human primate2023

    • 著者名/発表者名
      Sato Akira、Tsukiyama Tomoyuki、Komeno Masahiro、Iwatani Chizuru、Tsuchiya Hideaki、Kawamoto Ikuo、Murase Mitsuru、Nakagawa Takahiro、Itagaki Iori、Seita Yasunari、Matsumoto Shoma、Nakaya Masataka、Shimizu Akio、Yamada Atsushi、Ema Masatsugu、Ogita Hisakazu
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 15649-15649

    • DOI

      10.1038/s41598-023-42763-1

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Novel cardiovascular protective effects of RhoA signaling and its therapeutic implications2023

    • 著者名/発表者名
      Soh Joanne Ern Chi、Shimizu Akio、Sato Akira、Ogita Hisakazu
    • 雑誌名

      Biochemical Pharmacology

      巻: 218 ページ: 115899-115899

    • DOI

      10.1016/j.bcp.2023.115899

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Afadin-mediated regulation of vascular smooth muscle cell contraction via the Gq-phospholipase Cβ axis to enhance calcium signaling2023

    • 著者名/発表者名
      Md Mahbubur Rahman Khan、佐藤朗、清水昭男、Md Rasel Molla、扇田久和
    • 学会等名
      日本生化学会近畿支部例会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Employing static electric machine to suppress the progression of diabetic kidney disease by minimizing type 2 diabetes-induced oxidative stress2023

    • 著者名/発表者名
      Le Kim Chi Nguyen、清水昭男、扇田久和
    • 学会等名
      日本生化学会近畿支部例会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] The developing embryo requires endothelial RhoA for its angiogenesis and survival2023

    • 著者名/発表者名
      Wondwossen Wale Tesega、清水昭男、扇田久和
    • 学会等名
      日本生化学会近畿支部例会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 心血管系におけるRhoAの新機能とその分子作用機序2023

    • 著者名/発表者名
      清水昭男、Molla Md Rasel、Soh Joanne Ern Chi、佐藤朗、扇田久和
    • 学会等名
      日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 最前線研究から見えてくる低分子量Gタンパク質の新機能2023

    • 著者名/発表者名
      扇田久和
    • 学会等名
      日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [備考] 滋賀医科大学 分子病態生化学

    • URL

      http://www.shiga-med.ac.jp/~hqbioch2/

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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