膀胱癌における抗癌剤耐性とシークエンス免疫治療に共通するエピゲノム分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23K08738
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 進藤 哲哉 札幌医科大学, 医学部, 助教 (80749292)
• 研究分担者: 舛森 直哉 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20295356) ; 鈴木 拓 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20381254)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2025年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 尿路上皮癌 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 分子機構 / 膀胱がん / 抗がん剤耐性 / シークエンス免疫治療 / エピゲノム

研究開始時の研究の概要

転移性尿路上皮癌では、シスプラチン(CDDP)などの多剤併用化学療法と、PD-1やPD-L1を標的とした免疫チェックポイント阻害剤を用いる治療シークエンスが標準的である。申請者は膀胱癌においてmicroRNA-200b (miR-200b)がDNAメチル化により抑制されCDDP耐性化に関わること、miR-200bの回復とDNAメチル化阻害剤の併用がCDDP感受性を改善することを報告した。さらに、CDDP併用化学療法の奏効が抗PD-1抗体治療の奏効を予測しうることを明らかにした。本研究では、マウスモデルを用いて2つのシークエンス治療の奏効に共通する分子機構を解明し、新たな治療戦略の構築を目指す。

研究実績の概要

研究の目的である、膀胱癌に対するシークエンス治療における分子機構の解明のために以下の準備、進捗が得られている。本研究計画で使用するシスプラチン耐性マウス膀胱癌細胞株を2種類、継代、培養しin vivo実験に使用できる状況となった。また転移性膀胱癌のセカンドライン治療として普及しているペムブロリズマブに関して多施設共同後ろ向き観察を行い、その治療的な意義、シークエンス治療の現状を臨床的側面から検討し、報告した。
本報告は以下の文献として確認することが可能である。

Shindo T, Hashimoto K, Takahashi A, Miyamoto S, Kunishima Y, Sato S, Fukuta F, Hiyama Y, Takayanagi A, Kato R, Wanifuchi A, Ueki Y, Okada M, Adachi H, Kobayashi KO, Tanaka T, Masumori N; Sapporo Medical University Urologic Oncology Consortium. Comparison of Oncological Outcomes of Pembrolizumab as Second-line Therapy and Maintenance Avelumab Therapy in Advanced Urothelial Carcinoma After Platinum-based Chemotherapy. Anticancer Res. 2024 Mar;44(3):1271-1279. doi: 10.21873/anticanres.16922. PMID: 38423657.

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

当該講座における不規則な人員の減少により研究を行うエフォートが低下していることが主な理由である。継続的な実験遂行のために調整を行っており、現状その環境が整備されてきていることから今後本来の研究内容を遂行できる可能性が高いと判断している。

今後の研究の推進方策

臨床的な状況がかなり変化してきており、治療薬および患者のニーズも同様に変化している点に留意している。今後転移性尿路上皮癌という基盤は保ちつつも、3rd line治療として標準化されたNectin-4抗体とMMAEの複合体であるエンホルツマブ・ベトチン治療とのシークエンス治療も視野にいれ、シスプラチン耐性株と感受性株がもたらすシークエンス治療への影響、免疫学的相違点も考慮してマウスモデルを使用した実験を進めていく予定である。