| 研究課題/領域番号 |
23K08755
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56030:泌尿器科学関連
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| 研究機関 | 関西医科大学 |
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研究代表者 |
佐野 剛視 関西医科大学, 医学部, 講師 (60866309)
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| 研究分担者 |
小林 恭 京都大学, 医学研究科, 教授 (00642406)
北 悠希 京都大学, 医学研究科, 助教 (90647455)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 膀胱癌 / 癌免疫療法 / 生体イメージング / 免疫チェックポイント阻害剤 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
膀胱癌における腫瘍免疫機構は、適切な動物モデルや評価手法がなかったこともあり、ほとんど解明されていない。本研究の目的は、切除不能・転移性筋層浸潤膀胱癌に対する免疫チェックポイント阻害剤(CPI)の感受性予測マーカーや感受性を向上させる方法を同定することである。
本研究は、腫瘍免疫研究に適した新規動物モデルからヒト由来の臨床検体までを用いた包括的な解析により、CPIによる膀胱癌治療の最適化に大きく貢献することが期待される。
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| 研究実績の概要 |
BBN化学発癌モデル、UPPL(Upk3a-CreERT2; Trp53L/L; PtenL/L)遺伝子改変モデル由来の複数の新規膀胱癌細胞株を用いて、生着率や成長速度が安定した同種膀胱癌モデルマウスの確立を試みた。これらのうち、野生型B6マウスに移植可能で、成長速度が安定している6細胞株（BBN963,975、UPPL1541,1591,1595,1598）を同定した。
これらの細胞株由来の同種皮下移植腫瘍を用いて、現在マウス抗PD-1抗体による投薬実験を行っている。BBN963由来の皮下腫瘍では抗PD-1抗体への反応性がcontrol群と比較して明らかに高く、UPPL1541ではcontrol群とは有意な差がないという結果になっている。
BBN963由来の皮下腫瘍（molecular subtypeでbasal/squamousに分類される）では免疫染色においてCD8陽性T細胞の腫瘍内浸潤が他の細胞株由来の腫瘍と比較して多く見られ、basal/squamous subtypeの腫瘍が抗PD-1抗体に感受性を示すことに矛盾しない所見である。
また、生体イメージングへの準備として、上記6細胞株にレンチウイルスを用いて赤色蛍光タンパクであるmScarletを導入した。FRETバイオセンサーを発現したマウスの維持・繁殖も予定通り行えている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
安定した同種膀胱癌モデルマウスの確立に時間を要したため、抗PD-1抗体による投薬実験がまだ途中となっており、今年度も引き続き行う必要がある。
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| 今後の研究の推進方策 |
野生型B6マウスの皮下に高率に腫瘍形成可能な細胞株を用いて、マウス抗PD-1抗体の投薬実験を終了させる。感受性の高い株と低い株を２つずつ選択し、投薬前後の腫瘍からRNAを抽出し、bulk RNAseqを行う。また、FACSを行い免疫細胞の分画を同定する。
二光子顕微鏡を用いた生体イメージングも併行して進め、抗PD-1抗体投与後の免疫細胞と癌細胞の運動を観察し、相互作用を評価する。
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