| 研究課題/領域番号 |
23K08773
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56030:泌尿器科学関連
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
新井 誠二 群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (10636210)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 尿路上皮癌 / アポトーシス / FGFR3阻害剤 / 耐性メカニズム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
転移性尿路上皮癌（mUC）の治療抵抗性メカニズムの解明、それに基づく新規治療法の開発は、mUCの予後を大きく改善する可能性がある。
本研究では、より臨床に近いモデルであるマウスや患者由来癌組織を用いて、アポトーシス誘導による尿路上皮癌治療の有効性と安全性を検証する。また、ゲノム・エピゲノム解析を用いて、尿路上皮癌のErdafitinib耐性メカニズムを解明し、新規治療標的を確立する。
本研究から、アポトーシス経路をターゲットとする新たな治療戦略や、Erdafitinib耐性mUCに対する新規治療法の開発が期待される。
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| 研究実績の概要 |
FGFR3変異を有する複数の尿路上皮がん細胞株に対して、長期に高濃度のFGFR阻害薬（erdafitinib）を投与（high dose株）、あるいは徐々に高濃度に投与（stepwise株）していくことで、複数の尿路上皮がん細胞株で、erdafitinib耐性のhigh dose株、stepwise株を樹立した。
まず初めに樹立した細胞株に対してWhole exome sequencingを行なったところ、FGFRの下流のシグナルを司る蛋白において、活性化変異を認めた。この蛋白に特異的な阻害薬を用いたところ、in vitroにおいて、濃度依存性に阻害薬に対する感受性を確認できた。
また、erdafitinib耐性株および親株をヌードマウスの皮下に移植したモデルを作成し、腫瘍が成長した段階で、コントロール群、erdafitinib群、特異的阻害薬群、erdafitinib＋特異的阻害薬群の4群に分けて、治療効果を評価した。その結果、コントロール群と比較して、特異的阻害薬群およびerdafitinib＋特異的阻害薬群において、腫瘍縮小効果を認めたことから、in vivoにおいても特異的阻害薬が治療効果を示すことを確認できた。
上記治療効果メカニズムのひとつとして、in vitroにおいて、特異的阻害薬の投与が耐性株においてのみアポトーシスを亢進させることをwestern blottingで確認した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
FGFR阻害薬の耐性メカニズムの可能性として、下流シグナル蛋白の活性化変異を見出すことができた。また、その蛋白に対する阻害薬を用いることで、治療効果が期待できることを明らかにすることができた。以上の理由から、順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度は、別の尿路上皮がん細胞で樹立したerdafitinib耐性株に対して、Whole exome sequenceを行うことで、同様の蛋白における活性化変異を見出すことができるかどうか、確認する。これまで明らかにした蛋白とは別の蛋白の活性化変異が確認できた場合には、その蛋白に対する阻害薬を用いることで、治療効果が期待できるかどうか、in vitroおよびin vivoで確認する。
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