| 研究課題/領域番号 |
23K08778
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56030:泌尿器科学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
山本 致之 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (90759557)
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| 研究分担者 |
河嶋 厚成 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (50746568)
長谷 拓明 大阪大学, 大学院薬学研究科, 助教 (80779926)
野々村 祝夫 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30263263)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | RNA修飾 / 尿路上皮癌 / 上部尿路腫瘍 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
転移性尿路上皮癌の予後は依然不良であり、新規治療標的が必要である。RNA修飾は修飾酵素で調整され多種多様な遺伝子発現に関与している。本研究では臨床検体から癌促進性・抑制性RNA修飾に着目し治療標的候補を探索する。In vitro・In vivoにより尿路上皮癌微小環境におけるRNA修飾メカニズムを解明する。最終的にRNA修飾を含めた新規分子生物学的分類の作成と修飾酵素阻害剤を開発し、新規治療戦略の創成と臨床応用が目的である。
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| 研究実績の概要 |
「尿路上皮癌のRNA修飾によるエピトランスクリプトムの解明と新規治療戦略創成」
抗PD-1抗体や抗体薬物複合体は尿路上皮癌において臨床応用されているが、治療成績は不十分であり、新規治療標的が必要である。現在、ゲノミクスやトランスクリプトムは広く研究されており、セントラルドグマで上位のRNA修飾によるエピトランスクリプトムに着想した。RNA修飾の種類は豊富で、真核生物では130種類以上同定され、mRNA、tRNA、rRNAでそれぞれRNA修飾が発見されている。RNA修飾はWriter・Eraser・Readerと呼ばれる修飾酵素で調整され多種多様な遺伝子発現に関与しているが、依然不明な点が多い。これまでに我々は尿路上皮癌組織のRNA修飾を質量分析法で網羅的に定量し、癌と正常組織間の差異を同定し、重要なpathwayとの関連も確認した。本研究では臨床検体から癌促進性・抑制性RNA修飾に着目し治療標的候補を探索する。
これまでに健常者の正常尿路上皮、尿路上皮癌患者の腫瘍組織ならびに非腫瘍部尿路上皮のRNA修飾を定量し、D(dihydrouridine)、m5C(5-methylcytidine)、m3C(3-methylcytidine)など複数のRNA修飾が相関して変化しRNA修飾群を形成していることを同定した。またこれらのRNA修飾群には、腫瘍部・非腫瘍部でそれぞれ発現上昇しているものが存在した。D、m5C、m3Cなどは腫瘍部で上昇していた。一方、Am（2’-O-methyladenosine）やCm(2’-O-methylcytidine)は、2’-O-メチル化と呼ばれ、相関して変化し、また腫瘍部で低下していた。興味深いことに腫瘍部のAmやCm低値群では予後不良な臨床経過と関連していた。
上記内容を2024年度に国内学会で発表してきた。また現在、RNA修飾群を調整している遺伝子を探索すると同時に、尿路上皮癌の細胞株を用いてin-vitroでこれを検証している。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
4: 遅れている
理由
これまでに健常者の正常尿路上皮、尿路上皮癌患者の腫瘍組織ならびに非腫瘍部尿路上皮のRNA修飾を定量し、複数のRNA修飾が相関して変化しRNA修飾群を形成していることを同定した。これらのRNA修飾群には、腫瘍部・非腫瘍部でそれぞれ発現上昇しているもの、低下しているものが存在した。当初は腫瘍部で亢進しているRNA修飾に着目していたが、現在はより予後と関連していた2’-O-メチル化に着目して研究を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在、これらのRNA修飾群の生物学的特性をin-vitroで検証している。また、尿路上皮癌のマウスモデルを用いて、in-vivoでRNA修飾群の生物学的特性を検証していく。
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