| 研究課題/領域番号 |
23K08853
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56040:産婦人科学関連
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| 研究機関 | 和歌山県立医科大学 |
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研究代表者 |
西岡 香穂 和歌山県立医科大学, 医学部, 学内助教 (40866787)
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| 研究分担者 |
西辻 和親 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (40532768)
井箟 一彦 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (60303640)
藤本 正数 京都大学, 医学研究科, 講師 (90573676)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 子宮頸癌 / 細胞内脂肪滴 / 脂肪滴 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
進行・再発子宮頸癌は治療選択肢が少なく予後不良であり、新規治療戦略が求められる。悪性腫瘍では特有の代謝変化とそれに伴う脂肪滴の蓄積が見られ、ある種の癌では脂肪滴蓄積が予後不良と有意に相関する。本研究では、子宮頸癌において脂肪滴の蓄積という新たな視点からの予後解析やその分子機構に着目し、新たな治療戦略の開発を行う。研究代表者らによる研究を基盤に、子宮頸癌組織における脂肪滴と予後との関連、子宮頸癌由来細胞株等を用いた脂肪滴の分子機構の解析へと展開する。罹患率・死亡率が上昇する子宮頸癌の新規予後予測、治療戦略として本研究の社会的必要性は高く、他の悪性疾患へ応用できる点でより広い波及効果が期待できる。
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| 研究実績の概要 |
子宮頸癌は日本国内で年間約11,000人が罹患し、約3,000人が死亡する癌であり、年々罹患率・死亡率は上昇している。新たな予後予測の指標、治療法の確立は非常に重要かつ急務である。がん細胞では細胞質内の脂肪滴の蓄積が異常な細胞増殖を引き起こすことが示唆されており、近年のがん研究において新たな病態メカニズムや治療標的として注目されている。本研究では子宮頸癌における脂肪滴蓄積の病態意義を解明し、新規の治療標的や予後不良リスクのマーカーとしての有用性を評価することを目的とした。
当院で子宮頸癌に対し手術・放射線・化学療法を施行した症例において、手術もしくは生検で得られた標本の一部である120症例程度（扁平上皮癌：70例、腺癌：50例）のパラフィン包埋腫瘍組織検体を解析対象とした。これらの検体に対し抗アディポフィリン（ADP）抗体による免疫組織化学的解析を行い、高発現と低発現に分類できることが分かった。
また、ワールブルグ効果が子宮頸癌由来細胞株の脂質代謝に及ぼす影響について、子宮頸癌由来CaSki細胞を異なるグルコース濃度で培養し、脂肪滴の形成を抗ADP抗体、Lipi Green等の脂肪滴染色試薬により調べたところ、グルコース濃度依存的に脂肪滴形成が亢進することを見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
パラフィン包埋腫瘍組織検体の解析では脱パラフィン工程により脂質が失われてしまうが、脂肪滴を覆うADPを脂肪滴のサロゲートとして用いることにより脂肪滴形成の評価が可能である。令和5年度の研究では、子宮頸癌のパラフィン包埋腫瘍組織検体の免疫組織化学的解析を進め、ADP高発現と低発現の症例に分類した。また、グルコース依存的脂肪滴形成が認められた子宮頸癌由来CaSki細胞において、脂質代謝に関わる酵素の阻害剤を用い、脂肪滴の主成分の解析を進めている。当初の研究計画の内容についておおむね順調に進行している。
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| 今後の研究の推進方策 |
ADP高発現、低発現に分類した子宮頸癌腫瘍組織の症例について、子宮頸癌の進行度、組織型（扁平上皮癌 vs. 腺癌）、ヒトパピローマウイルス感染の有無、放射線感受性や予後とADP発現の関連を解析する。無増悪期間、全生存期間、化学療法の奏効率、病勢コントロール率との相関についてもlog rank検定を用い、Kaplan-Meier法で解析する。
子宮頸癌由来細胞株を用いた実験では、癌細胞内のコレステロール量の制御や脂肪滴に含まれるコレステリルエステル（CE）の生成に関与している可能性がある分子について、siRNAあるいはCRISPR/Cas9を用い、それらの関与を調べる。
がん患者由来オルガノイド（PDO：Patient-derived tumor organoids）は、がん組織の構造や特徴を正確に反映したin vitroシステムであり、2次元の培養と比較して生体内におけるがん組織をより反映した状態で治療薬の評価を行うことが可能である。令和5年度の研究から、子宮頸癌由来PDOにおいて、ADP高発現と低発現のものを確認することができた。このPDOを用いて、グルコース濃度による脂肪滴形成の変化や、スタチン等による増殖抑制を評価し、実際の癌組織に近い環境下で脂肪滴形成が治療標的となる可能性を調べる。
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