| 研究課題/領域番号 |
23K08856
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56040:産婦人科学関連
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| 研究機関 | 大阪医科薬科大学 |
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研究代表者 |
林 正美 大阪医科薬科大学, 医学部, 准教授 (00551748)
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| 研究分担者 |
劉 昌恵 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (00849581)
大道 正英 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (10283764)
田中 良道 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (10625502)
佐々木 浩 大阪医科薬科大学, 医学部, 非常勤講師 (80432491)
田中 智人 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (90411363)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2024年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | 子宮体癌 / フェロトーシス / MPA |
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| 研究開始時の研究の概要 |
妊孕能温存を希望する子宮体癌初期及び子宮内膜異型増殖症患者ではMPA療法が選択肢となるが、再発・部分奏功例に対しては子宮摘出以外の有効な治療法がない。近年、鉄依存性にリン脂質過酸化を介して誘発される細胞死フェロトーシスが同定された。我々はこれまでに、MPA抵抗性子宮体癌細胞は、MPA未治療の子宮体癌細胞と比較して、フェロトーシス誘導剤に脆弱であることを確認している。これに基づき、MPA抵抗性細胞が特異的に発現する表現マーカーに対する抗体を外郭に結合させ、フェロトーシス誘導剤を内包した高分子ミセルを作製し、効果的なドラッグデリバリーシステム(DDS)の開発を目指す。
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| 研究実績の概要 |
子宮体癌では手術療法が標準的な治療方針となるが、妊孕能温存を希望する初期子宮体癌患者の場合、MPA等の黄体ホルモン療法が選択肢となりうる。
癌幹細胞マーカーとして知られるCD24は、子宮体癌において悪性度と正の相関があり、プロゲステロンレセプター陽性率と負の相関があることが報告されている。そこで我々は、CD24陽性細胞がMPA療法の抵抗性に関与しているのではないかと考え、CD24を選択的治療標的とすることを考えた。ナノ粒子が集積しやすいという固形癌組織の特徴を利用し、フェロトーシス誘導剤を内包し、表面マーカーとしてCD24を有する高分子ミセル(LIPO/CD24)を考案し、MPA療法抵抗性子宮体癌の治療に応用する方法を開発することが本研究の目的である。
我々は、MPA療法抵抗性子宮体癌細胞株では、MPA未投与の細胞と比べて、フェロトーシス誘導剤の一つであるエラスチンを投与すると細胞増殖抑制および腫瘍増大抑制が有意に増加することをin vitro, in vivoにて確認している。そこで、腫瘍に選択的に高濃度のエラスチンが届くよう、エラスチンを内包した高分子ミセルの作製を試みた。エラスチンを腹腔内投与した際の濃度を参考に、ミセルに内包するエラスチンの濃度を計画したが、予定していた濃度のエラスチンをミセル内に内包することは困難で、当初の計画よりも低濃度のエラスチンしかミセル内に内包することができなかった。
そこで、エラスチンの誘導体であるimidazole ketone erastinに薬剤を変更することとした。エラスチンと同様の抗腫瘍効果を示すか否か、in vitroおよび腹腔内投与で検討したところ、抗腫瘍効果は同様に認めたが、エラスチンと同濃度を必要とした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
当初予定していた薬剤では、ミセルの作製が困難であったため。
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| 今後の研究の推進方策 |
ミセルに内包するフェロトーシス誘導剤の種類変更や、ミセル以外の投与法を検討するなど、効果的な策を検討していく。
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