| 研究課題/領域番号 |
23K08882
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56040:産婦人科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
曾根 献文 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (90598872)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | SUV39H 2 / DNA修復 / PARP阻害剤 / ヒストン修飾 / 婦人科癌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究の目的は大きく分けて以下の２つある。①PAPR阻害剤におけるヒストン修復を介した新規抗腫瘍メカニズムの網羅的探索。②;DNA修復経路とヒストン修飾機構の網羅的かつ統合的解析による新規治療法の開発。①と②;を実行する事により難治性婦人科がんの新たな治療戦略の開発を目指す。またヒストン修飾のエピゲノム解析にはATAC-seq法,ChIP-seq法,RNA-seq法等の網羅的解析方法を用い、得られたデータからの重要遺伝子群の抽出には人工知能（機械学習）を応用する。研究対象は婦人科がん中で主に卵巣癌、子宮体癌、子宮肉腫を対象とし、ヒストン修飾については申請者がこれまで研究を行ってきたヒストンメチル化を中心に解析する。
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| 研究実績の概要 |
子宮平滑筋肉腫（uLMS）は再発率が高く、化学療法に抵抗性であるため、予後不良である。従って、uLMSの新規治療標的を発見する必要がある。 SUV39H2はヒストンメチル化酵素であり、リン酸化H2AX（γH2AX）を亢進することによって二本鎖DNA切断の修復を促進する。本研究では、uLMSにおけるSUV39H2の潜在的な治療標的と、PARP阻害剤とSUV39H2阻害剤OTS186935の合成致死性のメカニズムについて検討した。まずuLMS、正常子宮筋層および平滑筋腫の臨床組織におけるSUV39H2の発現解析を行った。SUV39H2の発現は、正常子宮筋層や平滑筋腫と比較してuLMSで有意に増加した。OTS186935は両細胞株で細胞生存率を低下させ、オラパリブとの併用はSK-UT-1細胞で合成致死をもたらした。アネキシンアッセイにより、併用療法がアポトーシスを誘導することが明らかになった。OTS186935で処理した後、γH2AXの抑制が認められ、ChIP-seq法においても、OTS186935処理後のγH2AXのシグナル低下が示された。OTS186935は、ChIP-seqやその他のアッセイによるγH2AXの抑制から明らかなように、二本鎖DNA切断修復を阻害する。よってこの併用療法は一本鎖DNA修復と二本鎖
DNA修復を阻害する事により合成致死を誘導する。OTS186935とオラパリブの併用は、uLMSにおける有効な治療戦略であることが示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
子宮肉腫においてSUV39H2阻害剤＋PAPRP阻害剤併用という新たな治療戦略について研究して現在論文投稿中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
ヒストンメチル化阻害剤とPARP阻害剤の併用療法について子宮肉腫だけでなく卵巣粘液性癌についても検討する。またPAPR阻害剤耐性細胞株を作成して、ヒストン修飾の状態をChIP-seq等で検討する。
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