ヒト原発性性腺機能不全の原因探索

• 研究課題/領域番号: 23K08891
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 大場 隆 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (50244132)
• 研究分担者: 石黒 啓一郎 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (30508114)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 減数分裂 / 原発卵巣不全 / 非閉塞性無精子症 / 不妊症 / 卵巣機能不全

研究開始時の研究の概要

原因不明の原発性卵巣不全（POI）あるいは非閉塞性無精子症（NOA）と診断された患者の末梢血DNAを全ゲノムエキソーム解析を行い、Meiosinに制御される標的遺伝子のヒトホモログ該当エキソン配列変異を探索する。病的バリアントが疑われる変異が同定された場合には、同等の変異を導入した疾患モデルマウス変異体を作成し、表現型、妊孕性ならびに減数分裂の状態を解析する。

研究実績の概要

これまでに25名のPOI患者より同意を得て末梢血試料を採取し、今年度は5例について全ゲノムエキソーム解析を行った。得られたDNA配列情報はヒトゲノム配列データベースとの比較により、MEIOSIN標的遺伝子のヒトホモログタンパク質をコードするエキソン配列に変異が見られないか検討した。さらに1組の姉妹発症例について遺伝カウンセリングを経て両親の末梢血試料を採取しトリオ解析を行った。現在解析実施中である。
さらに国内最大の不妊クリニックであるセントマザー医院（北九州市）との共同研究により、原因不明の非閉塞性無精子症と診断されている者5名について文書による同意を得て末梢血試料を採取し、卵巣機能不全患者において確立させた手法を応用して全ゲノムエキソーム解析を行った。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

セントマザー医院での倫理審査に遅れがあり、非閉塞性無精子症症例の収集が予定よりやや遅れている。
全エキソーム解析例について、予想より遺伝子変異部位が多く、病的バリアントの絞り込みが難しくなっている。

今後の研究の推進方策

引き続き症例の収集に努めるとともに全エキソーム解析を行った症例、とくにトリオ解析例について、これまでの動物を対象とした研究成果と照らし合わせながら候補遺伝子の絞り込みを進める。