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日本人に特異的に検出されるHPVゲノムが示す生物学的差異の解明

研究課題

研究課題/領域番号 23K08902
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分56040:産婦人科学関連
研究機関国立感染症研究所

研究代表者

柊元 巌  国立感染症研究所, 病原体ゲノム解析研究センター, 室長 (70291127)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードHPV / 子宮頸癌 / E2 / バリアント / 分子系統解析 / 子宮頸がん
研究開始時の研究の概要

子宮頸癌の原因ウイルスであるヒトパピローマウイルス(HPV)には、全長ウイルスゲノム配列で10%以下の違いを示す多数のバリアントが存在する。これまでに我々は、日本人にのみ感染している特徴的なHPVバリアントを報告してきた。本研究は、日本人に特異的なHPVゲノム配列が、日本人集団内で維持されてきた生物学的基盤を明らかにし、HPVによる持続感染および発癌につながる新たな分子メカニズムを見出すことを目指している。

研究実績の概要

HPV16のゲノム配列は系統解析によりlineage(A, B, C, D)とsublineage(A1-4, B1-4, C1-4, D1-4)に分類されている。我々は日本人女性の子宮頸部病変からHPV16の全長ゲノム配列を決定し、日本人に特異的な新たなsublineage(A5)を見出している。日本株のHPV16ゲノム配列と中国・湖南省から報告されているHPV16ゲノム配列との比較解析を行い、日本及び東アジア地域のHPV16ゲノムの分子進化機構を解明することを目的とした。
日本(n=73)及び中国・長沙(n=82)(Genomics, 2021, 113:3895-3906)からのHPV16全長ゲノム配列を用いて、最尤法による分子系統解析を行った。またBEAST2によるベイズ系統解析により、日本株と中国株の直近共通祖先の分岐年代を推定した。
系統樹解析により、日本株に特異的なクラスターがsublineage A4とA5に確認された。また長沙株に特異的なクラスター(M, N)も認められた。A5とMのクラスターは直近共通祖先を有し、その分岐年代は約83,000年前と推定された。またこれらの日本及び長沙特異的なHPV16ゲノムは、それぞれ特徴的なアミノ酸残基を持つE2タンパク質(A5/M:A105T, N:V160F, N280D)をコードしていた。
考古学的な証拠から、日本列島に最初にヒトが渡来したのは約38,000年前と推察されており、推定されたA5とMの分岐年代はそれよりも古い年代を示したことから、A5の祖先ウイルスは初期のヒト渡来時に中国南方から日本列島に移入したことが推定された。E2タンパク質はHPVゲノムの子宮頸部基底細胞での維持に必要であり、HPVの持続感染に関わる。E2遺伝子が変異することでHPV16が各民族に適応する形で進化してきたことが示唆された。

現在までの達成度
現在までの達成度

2: おおむね順調に進展している

理由

日本及び中国に特異的なE2バリアントの機能解析に進んでいるため。

今後の研究の推進方策

HPV16陽性の子宮頸部上皮内腫瘍の患者検体からE2遺伝子をPCR増幅し、その配列を解読する。患者のHLAタイピングの結果を照合して、日本人に特徴的なHLAハプロタイプとE2バリアントの関連を検討する。

報告書

(2件)
  • 2024 実施状況報告書
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて 2025 2024 2023

すべて 雑誌論文 (11件) (うち査読あり 11件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 6件、 招待講演 4件)

  • [雑誌論文] Distinct genomic features of Transeurasian strains of Epstein-Barr virus in East Asia2025

    • 著者名/発表者名
      Kitamura Hiroshi、Kukimoto Iwao、Yajima Misako、Ikuta Kazufumi、Sasaki Kenroh、Kanda Teru
    • 雑誌名

      Virology

      巻: 603 ページ: 110359-110359

    • DOI

      10.1016/j.virol.2024.110359

    • 関連する報告書
      2024 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Declining Prevalence of Human Papillomavirus Co‐Infections Among Young Japanese Women With Cervical Cancer and Its Precursors2024

    • 著者名/発表者名
      Yoshiizumi E, Onuki M、Kukimoto I, Matsumoto K, the MINT Study Group
    • 雑誌名

      Journal of Medical Virology

      巻: 96 号: 12

    • DOI

      10.1002/jmv.70096

    • 関連する報告書
      2024 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cervical mucus can be used for metabolite screening in cervical cancer2024

    • 著者名/発表者名
      Kawasaki Rie、Kukimoto Iwao、Tsukamoto Tetsuya、Nishio Eiji、Iwata Aya、Fujii Takuma
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 115 号: 11 ページ: 3672-3681

    • DOI

      10.1111/cas.16323

    • 関連する報告書
      2024 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Differential requirement of the transcription factor HOXC13 for the stable maintenance of human papillomavirus genome among high-risk genotypes2024

    • 著者名/発表者名
      Ishii Y, Mori S, Takeuchi T, Kukimoto I.
    • 雑誌名

      Virology

      巻: 597 ページ: 110151-110151

    • DOI

      10.1016/j.virol.2024.110151

    • 関連する報告書
      2024 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Allelic loss of <scp>HLA</scp> class I facilitates evasion from immune surveillance in cervical intraepithelial neoplasia2024

    • 著者名/発表者名
      Kawase Katsushige、Taguchi Ayumi、Ishizaka Aya、Lin Jason、Ueno Toshihide、Yoshimoto Daisuke、Eguchi Satoko、Mori Seiichiro、Sone Kenbun、Mori Mayuyo、Yonekura Syuji、Hanazawa Toyoyuki、Maeda Daichi、Kukimoto Iwao、Mano Hiroyuki、Osuga Yutaka、Kawana Kei、Kawazu Masahito
    • 雑誌名

      HLA

      巻: 103 号: 6 ページ: 15509-15509

    • DOI

      10.1111/tan.15509

    • 関連する報告書
      2024 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Performance of an ancillary test for cervical cancer that measures miRNAs and cytokines in serum and cervical mucus2024

    • 著者名/発表者名
      Fujii Takuma、Nishio Eiji、Tsukamoto Tetsuya、Kukimoto Iwao、Iwata Aya
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 115 号: 8 ページ: 2795-2807

    • DOI

      10.1111/cas.16214

    • 関連する報告書
      2024 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A prospective clinical trial of diathermy ablation for patients with high-grade cervical intraepithelial neoplasia from a single institution in Japan2024

    • 著者名/発表者名
      Mitani Takeji、Kukimoto Iwao、Tsukamoto Tetsuya、Nomura Hiroyuki、Fujii Takuma
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 14 号: 1 ページ: 2632-2632

    • DOI

      10.1038/s41598-024-53197-8

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intra-Patient Genomic Variations of Human Papillomavirus Type 31 in Cervical Cancer and Precancer2023

    • 著者名/発表者名
      Kogure Gota、Tanaka Kohsei、Matsui Tomoya、Onuki Mamiko、Matsumoto Koji、Iwata Takashi、Kukimoto Iwao
    • 雑誌名

      Viruses

      巻: 15 号: 10 ページ: 2104-2104

    • DOI

      10.3390/v15102104

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Human papillomavirus vaccine impact on invasive cervical cancer in Japan: Preliminary results from cancer statistics and the <scp>MINT</scp> study2023

    • 著者名/発表者名
      Onuki Mamiko,Kukimoto Iwao,Matsumoto Koji et al, for the MINT Study Group
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 114 号: 11 ページ: 4426-4432

    • DOI

      10.1111/cas.15943

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Nuclear proinflammatory cytokine S100A9 enhances expression of human papillomavirus oncogenes via transcription factor TEAD12023

    • 著者名/発表者名
      Mori S, Ishii Y, Takeuchi T, Kukimoto I.
    • 雑誌名

      Journal of Virology

      巻: 97(8) 号: 8

    • DOI

      10.1128/jvi.00815-23

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Folliculin Prevents Lysosomal Degradation of Human Papillomavirus To Support Infectious Cell Entry.2023

    • 著者名/発表者名
      Ishii Y, Yamaji T, Sekizuka T, Homma Y, Mori S, Takeuchi T, Kukimoto I.
    • 雑誌名

      Journal of Virology

      巻: 97(5) 号: 5

    • DOI

      10.1128/jvi.00056-23

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] HPVがん遺伝子の転写共役因子としてのケラチン6Aの同定2024

    • 著者名/発表者名
      宮村知弥、森清一郎、小貫麻美子、松本光司、柊元 巌
    • 学会等名
      第83回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2024 実施状況報告書
  • [学会発表] 東アジアに見られる「トランスユーラシア株」EBウイルスゲノムの特徴2024

    • 著者名/発表者名
      北村大志、柊元 巌、矢島美彩子、生田和史、佐々木健郎、神田 輝
    • 学会等名
      第83回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2024 実施状況報告書
  • [学会発表] HPVゲノム安定維持にとってHOXC13の必要性はHPV遺伝子型で異なる2024

    • 著者名/発表者名
      石井克幸、柊元 巌
    • 学会等名
      第83回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2024 実施状況報告書
  • [学会発表] 日本及び中国・湖南省からのHPV16ゲノム配列の系統解析2024

    • 著者名/発表者名
      柊元 巌、竹内隆正、森清一郎、石井克幸
    • 学会等名
      第71回日本ウイルス学会学術集会
    • 関連する報告書
      2024 実施状況報告書
  • [学会発表] HPV16ゲノム維持における転写因子HOXC13の必要性2024

    • 著者名/発表者名
      石井克幸、森清一郎、竹内隆正、柊元 巌
    • 学会等名
      第71回日本ウイルス学会学術集会
    • 関連する報告書
      2024 実施状況報告書
  • [学会発表] Nuclear proinflammatory cytokine S100A9 enhances expression of human papillomavirus oncogenes in cervical cancer cells2024

    • 著者名/発表者名
      Mori S, Ishii Y, Takeuchi T, Kukimoto I.
    • 学会等名
      2024 AOGIN (Asia-Oceania Research Organisation in Genital Infection and Neoplasia)
    • 関連する報告書
      2024 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Performance of an ancillary test for cervical cancer that measures miRNAs and cytokines in serum and cervical mucus2024

    • 著者名/発表者名
      Fujii T, Nishio E, Kukimoto I, Iwata A.
    • 学会等名
      IGCS 2024 Annual Global Meeting
    • 関連する報告書
      2024 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Role of Japan NRL to further HPV elimination: evaluation of human papillomavirus vaccine effectiveness among Japanese women2024

    • 著者名/発表者名
      Kukimoto I.
    • 学会等名
      The 36th International Papillomavirus Conference
    • 関連する報告書
      2024 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Phylogenetic analysis of HPV16 whole genome sequences from Japan and China2024

    • 著者名/発表者名
      Kukimoto I, Takeuchi T, Mori S, Ishii Y.
    • 学会等名
      The 36th International Papillomavirus Conference
    • 関連する報告書
      2024 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Intra-Patient Variation of Human Papillomavirus Genome Contributing to Cervical Cancer Development2024

    • 著者名/発表者名
      Iwao Kukimoto
    • 学会等名
      The Joint 24th International Conference on Emerging Infectious Diseases in the Pacific Rim of the U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 日本人に感染している発がん性ヒトパピローマウイルスのゲノム解析2023

    • 著者名/発表者名
      柊元 巌
    • 学会等名
      日本臨床細胞学会総会(春期大会)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 核内炎症性サイトカインS100A9によるヒトパピローマウイルスがん遺伝子の発現促進2023

    • 著者名/発表者名
      森清一郎、柊元 巌
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒトパピローマウイルス31型の全長ゲノム配列の統合的解析2023

    • 著者名/発表者名
      柊元 巌、小暮剛太、小貫麻美子、岩田 卓、松本光司
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] FLCNはリソソームによるHPVの分解を抑制し、細胞への侵入をサポートする2023

    • 著者名/発表者名
      石井克幸、山地俊、,関塚剛史、本間悠太、森清一郎、竹内隆正、柊元 巌
    • 学会等名
      第70回日本ウイルス学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒトパピローマウイルス31型の全長ゲノム配列の統合的解析2023

    • 著者名/発表者名
      柊元 巌、小暮剛太、小貫麻美子、岩田 卓、松本光司
    • 学会等名
      第70回日本ウイルス学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2025-12-26  

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