| 研究課題/領域番号 |
23K08992
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
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| 研究機関 | 和歌山県立医科大学 |
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研究代表者 |
河野 正充 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (20511570)
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| 研究分担者 |
村上 大地 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (30794218)
酒谷 英樹 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (30817317)
桑添 博紀 和歌山県立医科大学, 医学部, 学内助教 (80929141)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2025年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 嗅覚障害 / TRPチャネル / 嗅覚 / 一過性受容体電位 / Sonic hedgehog |
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| 研究開始時の研究の概要 |
特異な再性能を有する嗅神経細胞では、その再生機序における基礎的知見に基づいた全く新しい嗅覚障害治療法の開発が期待できる。嗅神経細胞再生機序に関する研究は神経増殖因子を用いた検討が中心であり、嗅神経細胞の再生と恒常性維持における一過性受容体電位（TRP）チャネル群の役割は不明である。本研究では、組織創傷治癒に関わるTRPチャネルと神経細胞発達に関わるSonic hedgehog (SHH)シグナルに注目し、嗅覚障害動物モデルを用いて嗅神経細胞再生と恒常性維持におけるTRPチャネルとSHHシグナルの関与を組織学的検査、行動学的嗅覚検査、分子生物学的検査により多面的に明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
嗅覚障害は、新型コロナウイルス感染症などの感染症、加齢、環境化学物質など、様々な外的・内的要因によって引き起こされる。損傷した嗅覚受容体ニューロン（ORN）は再生するが、どの受容体やセンサーがORNの再生に関与しているかは不明であった。本研究課題において申請者らは、損傷した組織の治癒中に感覚神経に発現する侵害受容器である一過性受容体電位バニロイド（TRPV1およびTRPV4）チャネルのORN再生機構における役割を調査した。TRPV1ノックアウト(KO)マウス、TRPV4 KOマウス、および野生型(WT)マウスを使用して、メチマゾール誘発性嗅覚障害モデルを作製した。TRPV抗体を用いた免疫染色によって嗅上皮におけるそれぞれの分子の局在を調査したところ、TRPV1,TRPV4は両方とも嗅上皮(OE) で発現し、特にTRPV1はORN軸索付近に存在したのに対し、TRPV4はOEの基底層でわずかに発現していることがわかった。嗅覚障害後の回復過程を組織学的検査、嗅覚行動検査で調べたところ、TRPV1 KOマウスではORN前駆細胞の増殖が減少し、ORN再生と嗅覚行動改善が遅れた。TRPV1 KOマウスの神経成長因子およびトランスフォーミング成長因子はWTマウスと同様であり、トランスフォーミング成長因子βレベルはTRPV4 KOマウスよりも高かった。TRPV1は前駆細胞の増殖の刺激に関与し、TRPV4はそれらの増殖と成熟を調節した。ORNの再生は、TRPV1とTRPV4の間の相互作用によって制御されていることが判明した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
TPRV1 KOマウス,TRPV4 KOマウスを用いた嗅覚行動検査、免疫染色検査を行い、前駆細胞の分化、増殖にかかわるTRPV1,4の役割を明らかにすることができたため順調に進展していると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
メチマゾール誘導性嗅覚障害マウスに抗SHH抗体を投与し、嗅覚行動、嗅上皮組織の変化を観察する。抗SHH抗体は細胞毒性の報告があり、週１回から投与間隔を調整し至適投与間隔を調査する。抗SHH抗体で嗅上皮前駆細胞の分化への影響を観察することができれば、続いてSHH抗原の投与による影響を観察する。
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