| 研究課題/領域番号 |
23K09026
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56060:眼科学関連
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| 研究機関 | 鳥取大学 |
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研究代表者 |
尾崎 充彦 鳥取大学, 医学部, 准教授 (40325006)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | MTA1/S100A4阻害 / 新規血管新生阻害効果 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究の狙いは、既存の血管新生阻害剤とは全く異なるコンセプトによる新規血管新生阻害剤を開発し眼科領域疾患への応用に向けた前臨床試験を実施することにある。
血管新生は大きく２つに分けられ、ステップ１では増殖因子等による内皮細胞の増殖と遊走、ステップ２では管腔構造形成を担っている。申請者は、ステップ２にMTA1-S100A4相互作用が重要な役割を担っているという新たな機序を発見し検証してきた。既存の血管新生阻害剤はステップ１を標的としているが、本研究ではステップ２に関わるMTA1-S100A4相互作用を特異的に阻害する化合物を探索し、新規血管新生阻害剤のシード化合物の同定を目指す。
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| 研究実績の概要 |
既存の血管新生阻害剤が標的とする分子メカニズムとは異なる血管新生に関わる機序を新たな標的とした新規血管新生阻害剤開発を目的として、MTA1-S100A4 複合体形成を阻害する化合物の探索を実施した。探索には4段階のスクリーニング系を用い、令和5年度は1次スクリーニングの実施および2次スクリーニングの着手を計画した。
具体的には、1次スクリーニングとして創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム(BINDS：大阪大学薬学研究科創薬サイエ ンス研究支援拠点)より入手した1134種の低分子化合物を対象としてAlphaScreen測定系による解析を実施し、MTA1-S100A4 複合体形成の阻害効率を定量評価した。20μMの 化合物添加により再現性をもって蛍光量を1/2以下に抑制した化合物を10種見い出し、ヒット化合物とした。さらにこの10種の化合物を対象に添加濃度を段階的に低下させ、MTA1-S100A4 複合体形成の阻害効率を定量評価したところ、10種の化合物の内2種は低濃度(nMオーダー)においても抑制効果を示すことを明らかにした。この2種を含む10種のヒット化合物を用い、2次スクリーニングとしてin vitroで血管内皮細胞の管腔様構造形成を評価するアッセイに着手した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
令和5年度内に1134種の化合物を用いた1次スクリーニングを全て終了することができ、既に2次スクリーニングを開始しているから。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和6年度前半で2次スクリーニングを終了させるとともに、順次3次スクリーニングであるin vivoでの血管新生阻害効果を評価するアッセイに着手する。また、令和6年度後半には、令和7年度における病態モデル動物を用いた評価系の準備に着手する。
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