神経障害性疼痛におけるアンギオテンシンⅡ受容体の関与

• 研究課題/領域番号: 23K09341
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57060:外科系歯学関連
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 佐藤 仁 昭和大学, 歯学部, 講師 (00594954)
• 研究分担者: 篠田 雅路 日本大学, 歯学部, 教授 (20362238) ; 椋代 義樹 昭和大学, 歯学部, 講師 (50325099) ; 代田 達夫 昭和大学, 歯学部, 教授 (60235760) ; 稲田 大佳暢 昭和大学, 歯学部, 兼任講師 (80909119)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2025年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2024年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: 神経損傷 / アンギオテンシンⅡ受容体 / 活性酸素 / 神経障害性疼痛 / 末梢神経障害 / TRPA1

研究開始時の研究の概要

アンギオテンシンII受容体タイプ2(AT2R)の選択的阻害薬EMA401は米国第二相臨床試験において神経障害性疼痛の一つである帯状疱疹後神経痛への有効性が確認されている。その機序は不明な点も多いが，マクロファージのAT2Rを介し発生した活性酸素の関与が示唆されている。神経損傷に伴う知覚異常は学顔面口腔外科の術後に多く発生する合併症である。中でも，損傷を受けた組織が治癒した後も遷延する痛みは神経障害性疼痛として患者のQOLを低下させる。有効な治療薬は少なく，本研究成果によりAT2R阻害薬の鎮痛機序や抗酸化化合物の有用性を示すことができれば，神経障害性疼痛の薬物治療戦略が多く発展することとなる。

研究実績の概要

智歯の抜歯術や顎矯正手術、デンタルインプラントの埋入に伴う合併症として三叉神経損傷が生じることがある。三叉神経損傷によって生じる三叉神経支配領域、特に口腔顎顔面領域の感覚異常に対しては有効な治療薬がなく、遷延化した場合には患者のQOLを大きく損なうことが報告されている。三叉神経損傷において損傷後の局所にマクロファージが遊走することは多くの研究によって報告されている。遊走するマクロファージは創傷直後から炎症の収束までに遊走するM1 マクロファージと炎症収束期から神経の再生が終了するまでに集積する M2 マクロファージに分類される。アンジオテンシンII受容体拮抗薬は神経障害性疼痛に対する鎮痛効果を有することが報告されており、三叉神経の損傷部位に浸潤するマクロファージにおけるアンジオテンシンII受容体の関与がその機序として示唆されている。本研究ではマクロファージと感覚ニューロンとの細胞間情報伝達につき検討を行っている。その結果、SDラットの下歯槽神経を切断した下歯槽神経損傷モデルにおいて、血中からマクロファージを除去するクロドロン酸リポソームを投与すると神経機能の回復が遅延することを明らかとした。これにはマクロファージ由来のリソソームプロテアーゼであるカテプシンS が下歯槽神経損傷後の組織内でアップレギュレートされるが関与することを示した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

三叉神経損傷に伴うアンギオテンシンII受容体の発現レベルの変化についての免疫組織学的評価が困難であり、マクロファージの除去の影響の解析に難航している。

今後の研究の推進方策

マクロファージの除去によるアンギオテンシンII受容体の発現レベルの変化をウェスタンブロットや三叉神経の初代培養を行い解析する予定である