| 研究課題/領域番号 |
23K09671
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分58020:衛生学および公衆衛生学分野関連:実験系を含む
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| 研究機関 | 大分大学 |
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研究代表者 |
柴田 洋孝 大分大学, 医学部, 教授 (20245484)
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| 研究分担者 |
福田 顕弘 大分大学, 医学部, 助教 (30628889)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2027-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2026年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2025年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | MR活性化 / 尿中バイオマーカー / 肥満関連腎症 / 慢性腎臓病 / アルドステロン / ミネラルコルチコイド受容体 / 肥満 / バイオマーカー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
透析導入原因の約60%は糖尿病に関連した腎症ではアルブミン尿や蛋白尿は必ずしも腎症の正確な程度を反映しないため、早期からの治療介入には高感度で疾患活動性を鋭敏に反映するバイオマーカー開発が求められている。糖尿病では治療抵抗性高血圧の頻度が高く、MRの過剰活性化が関与する病態として「MR関連高血圧および臓器障害」を提唱した。しかし、糖尿病発症前から増加している肥満関連腎症の進展機序は不明である。本研究の目的は、MR活性化による肥満関連腎症進展機序の解明とMR活性化を反映したバイオマーカーを確立し、肥満関連腎症による新規透析導入者の減少を目指すことである。
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| 研究実績の概要 |
我々の研究室では、糖尿病や肥満症など生活習慣病に合併した高血圧や慢性腎臓病（CKD）症例では血中アルドステロン濃度の上昇を伴わずにMRシグナルが亢進する病態として「MR関連高血圧および臓器障害」が存在することを提唱している。しかしながら臨床的にMR活性化を反映するバイオマーカーがないためにMR拮抗薬による治療介入が非常に少ない現状がある。本研究では、MR活性化による肥満関連腎症進展機序の解明とMR活性化を反映した非侵襲的な新規尿中バイオマーカーを探索することを目的としている。
初年度である本年は、肥満糖尿病ラットモデルを用いて腎症進展に伴うMR活性化について検証した。5週齢の雄性肥満糖尿病ラット（Zucker-diabetic fatty(Leprfa/Leprfa)：ZDFラット）を購入し、16週齢においてコントロールラット（雄性Zucker-lean(Leprfa /+ or +/+):ZDF-leanラット）との比較を行った。まずは、16週齢における腎症進展について検証するために糸球体肥大およびポドサイト障害について検討した（n=3）。ZDFラット群ではZDF-leanラット群と比較して糸球体およびポドサイトの肥大、ポドサイト密度(podocyte density)の低下を認め、16週齢の時点で糸球体肥大およびポドサイト障害が認められた。また、同週齢ではZDFラットではZDF-leanラットと比較して有意にアルブミン尿増加および、尿沈渣中ポドサイトmRNA排泄量増加を認め、腎症進展を認めた。次に同週齢での腎臓組織におけるMR活性化の評価を行った。腎組織においてWestern blottingによるMR、SGK1、ENaCなどのMR関連蛋白の上昇およびmRNAシグナルの上昇傾向を認めた。
以上の結果より、比較的早期の肥満糖尿病性腎症ラットモデルにおいて腎症進展に伴いMR活性化が認められることを明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本年度は、肥満糖尿病性腎症ラットモデルにおいて腎症進展に伴いMR活性化が認められることを示したが、やや計画より遅れている。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度の研究により早期の肥満糖尿病性腎症モデルにおいて腎症進展に伴いMR活性化が認められることを明らかにした。今後、MR拮抗薬投与群による治療群での検証やMR活性化を反映する尿中バイオマーカーの探索について進めていく。
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