腸内細菌叢による免疫チェックポイント阻害薬の効果予測モデルの開発とパッケージ構築

• 研究課題/領域番号: 23K09700
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分58030:衛生学および公衆衛生学分野関連:実験系を含まない
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 井上 永介 昭和大学, その他部局等, 教授 (50528338)
• 研究分担者: 砂川 優 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (10458515)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2025年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 治療効果予測 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 腸内細菌叢 / 機械学習 / 深層学習

研究開始時の研究の概要

免疫チェックポイント阻害薬の治療効果と腸内細菌叢の関連が報告されている。これを利用して治療効果予測を行うことで、高額な免疫チェックポイント阻害薬を対象とした個別化医療につなげることができる。本研究では、実際の臨床研究データに機械学習等を適用し、治療効果予測モデルを構築する。構築した予測モデルは臨床現場での活用が容易なように、治療効果予測パッケージとして提案する。

研究実績の概要

DELIVER試験のデータに各種機械学習アルゴリズムを適用し、初回増悪判定、１年全生存、半年無増悪生存のそれぞれを腸内細菌叢データでどの程度予測可能を評価した。評価手法として、標準的な機械学習手法であるLASSO、random survival forest、LightGBMを用いた。統計的予測モデルに比べて若干の予測精度改善（C統計量で評価）は見られたが、臨床現場で利用できるほどの予測能力ではなかった。よって、そのままではパッケージ開発に進むことができず、別のバイオマーカーを組み込むことと、綿密なハイパーパラメータチューニングが必要と考えた。現在は、データ数が限られていることから、クロスバリデーション内にハイパーパラメータチューニングを組み込んで最適なハイパーパラメータ探索を行いつつ、データへの過適合が起こらないように予測能力の評価を行っているところである。
一方、同じくDELIVER試験データを用いて、腸内細菌叢を除くバイオマーカーによる予測能力の評価について結果報告（学会発表と論文）を行うことができた。上記の予測問題に大きく寄与する可能性がある結果を得たため、これから開発する予測モデルに予測因子候補として含めて検討を行うこととする。
さらに、新規臨床研究の立案・開始が完了した。ここまでで得た方法論に関する知見を適用するための外部データとして利用可能であり、予測精度の確認や新たな予測因子候補の探索につなげていく予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

各種機械学習アルゴリズムを利用した腸内細菌叢データによる初回増悪判定、１年全生存、半年無増悪生存の予測モデル開発は、予想していたどおりの性能ではなかったものの、予定通り進めることができた。他の手法を適用する必要が出ているが、想定の範囲内の作業内容であり、当初の予定どおりに研究を進めることができている。

今後の研究の推進方策

各種機械学習アルゴリズムを利用した腸内細菌叢データによる効果予測モデルの開発とパッケージ開発を予定どおりに進める。その際、腸内細菌叢ではない別のバイオマーカーを加味する部分は当初想定していなかった部分であるが、予定通りに研究は進めることができると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Exploratory Biomarker Analysis Using Plasma Angiogenesis-Related Factors and Cell-Free DNA in the TRUSTY Study: A Randomized, Phase II/III Study of Trifluridine/Tipiracil Plus Bevacizumab as Second-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Sunakawa Yu, Kuboki Yasutoshi et al.
  • 雑誌名: Targeted Oncology 巻: 19 号: 1 ページ: 59-69
  • DOI: 10.1007/s11523-023-01027-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor Response Predicts Survival Time of Nivolumab Monotherapy for Advanced Gastric Cancer: A Subgroup Analysis of the DELIVER Trial (JACCRO GC-08) (2024)
  • 著者名/発表者名: Sunakawa Yu、Sakamoto Yasuhiro、Kawabata Ryohei、Ishiguro Atsushi、Akamaru Yusuke、Kito Yosuke、Takahashi Masazumi、Matsuyama Jin、Yabusaki Hiroshi、Makiyama Akitaka、Suzuki Takahisa、Tsuda Masahiro、Yasui Hisateru、Hihara Jun、Takeno Atsushi、Inoue Eisuke、Ichikawa Wataru、Fujii Masashi
  • 雑誌名: The Oncologist 巻: - 号: 8 ページ: e997-e1002
  • DOI: 10.1093/oncolo/oyae056
  • 査読あり
• [雑誌論文] The BEETS (JACCRO CC-18) trial: an observational and translational study of BRAF-mutated metastatic colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Inagaki Chiaki、Matoba Ryo、Yuki Satoshi、Shiozawa Manabu、Tsuji Akihito、Inoue Eisuke、Muro Kei、Ichikawa Wataru、Fujii Masashi、Sunakawa Yu
  • 雑誌名: Future Oncology 巻: 19 号: 17 ページ: 1165-1174
  • DOI: 10.2217/fon-2023-0209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soluble programmed cell death ligand 1 predicts prognosis for gastric cancer patients treated with nivolumab: Blood-based biomarker analysis for the DELIVER trial (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Hisato、Sunakawa Yu、Inoue Eisuke、et al.
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 184 ページ: 10-20
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2023.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soluble PD-L1 changes in advanced non-small cell lung cancer patients treated with PD-1 inhibitors: an individual patient data meta-analysis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Inoue E, Ohkuma R, Kobayashi S, Tsunoda T, Wada S.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 14 ページ: 1308381-1308381
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1308381
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] A phase II trial of CapeOX plus nivolumab for early relapsed HER2-negative gastric cancer (JACCRO GC-11: FirSTAR trial). (2024)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Arai, Eisuke Inoue, Masanori Terashima, Eishi Baba, Nobuhisa Matsuhashi, Kei Muro, Toshifumi Yamaguchi, Satoshi Yuki, Wataru Ichikawa, Masashi Fujii, and Yu Sunakawa
  • 学会等名: ASCO-GI 2024
  • 国際学会
• [学会発表] Survival analysis by tumor response of nivolumab treatment in previously treated advanced gastric cancer from the DELIVER trial (JACCRO GC-08). (2023)
  • 著者名/発表者名: Yu Sunakawa, Yasuhiro Sakamoto, Ryohei Kawabata, Atsushi Ishiguro, Yusuke Akamaru, Yosuke Kito, Masazumi Takahashi, Jin Matsuyama, Hiroshi Yabusaki, Akitaka Makiyama, Takahisa Suzuki, Masahiro Tsuda, Hisateru Yasui, Jun Hihara, Atsushi Takeno, Eisuke Inoue, Wataru Ichikawa, and Masashi Fujii
  • 学会等名: ASCO2023
  • 国際学会