| 研究課題/領域番号 |
23K09762
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分58040:法医学関連
|
|---|
| 研究機関 | 名古屋大学 |
|---|
研究代表者 |
名取 雄人 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (80610104)
|
|---|
| 研究分担者 |
石井 晃 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (30252175)
道志 勝 帝京大学, 薬学部, 講師 (30392385)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
|
|---|
| キーワード | カンナビノイド / メタボロミクス / オミクス / GT1-7 / 循環器 / 循環器障害 / マルチオミクス / メタボロ―ム / プロテオーム |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
カンナビノイド受容体アゴニストは主にCB1 受容体やCB2 受容体に作用する一連の化合物である。その中でもTHCや合成品カンナビノイドの多くは違法薬物に指定され、乱用による死亡例も報告されている。これらの化合物は心血管障害のリスクを高めることが報告されているが、その詳細なメカニズムはいまだ不明である。そこで本研究では、培養細胞や動物実験を用いて、これらCB1受容体アゴニストが心血管障害を引き起こすメカニズムの解明を目的とする。
|
| 研究実績の概要 |
大麻の主要成分であるTHCはCB1受容体およびCB2 受容体を介してその作用を発揮しその作用を模倣した合成カンナビノイドにおいても同様に作用を発揮する。一方で、合成カンナビノイドは法規制を逃れるために、その部分構造を変更して合成されるため、未知の作用機序や作用を示す可能性がある。本年度はマウス視床下部由来GT1-7細胞を用いて合成カンナビノイドHU210が代謝変動に及ぼす影響について、CB1受容体やCB2受容体アンタゴニストを用いてこれら受容体の寄与を詳細に調べた。また、C57B6/Jマウスを用いてHU210が自発行動に及ぼす影響についても調べた。
GT1-7を10uM HU210で3時間および24時間培養して回収し代謝変動を調べた。また、CB1受容体・CB2受容体アンタゴニストとしてそれぞれAM251とAM630を用いた。アンタゴニストが代謝変動に及ぼす影響を除くため、Controlに対してAM251およびAM630処理群で変動した代謝物を解析対象から除いた結果3時間培養した系では70成分が残った。ControlとHU210 処理群の比較では有意な変動があった代謝物は3成分のみだった。一方アンタゴニストとHU210の両方で培養した群を含めて解析すると15成分で有意な変動が生じた。次に24時間培養した系で3時間と同様にアンタゴニストの影響を除いた結果、78成分の代謝物を解析に用いた。Controlと10uM HU210群を比較すると有意に変動した代謝物は無かった。アンタゴニストおよびHU210処理群では8成分が有意に変動した。これらのことから、HU210 は単体ではそれほど大きな代謝物変動を起こさないものの、アンタゴニストを用いることで代謝変動がより強くなることが示唆された。
またマウスにHU210を腹腔内投与して自発運動量と立上回数を調べたところ、用量依存的に減少した。
|
| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度の結果から、10uMのHU210単体で3時間および24時間培養した場合ではGT1-7の代謝変動は軽微だった。今回は24時間培養において細胞死が起こらない濃度として10uMを用いたため、細胞への影響が低かったことが考えられた。一方で、アンタゴニストを用いて培養した場合にはHU210単体で培養した場合と比較してより代謝物の変動が観察されたことから、それぞれのアンタゴニストが阻害するCB受容体以外の系でHU210はGT1-7の代謝に影響を与える可能性が考えられた。
マウスを用いた動物実験では容量依存的に自発運動量が減少した。同様に立上回数も減少したことからHU210は運動の抑制を引き起こすことが分かった。
|
| 今後の研究の推進方策 |
今後は動物実験を中心に実験を進める予定である。本年度の結果から、合成カンナビノイドHU210には自発運動量や立上回数を抑制する効果があることが分かった。そこで、HU210以外の合成カンナビノイド、例えばWIN55212やCP55940をマウスに同様に投与した際の自発運動量や立上回数を解析する。同時に、脳や末梢臓器、血液を回収して代謝変動を調べるとともに、プロテオミクスやトランスクリプトミクスを用いてその変動を網羅的に解析する。さらに合成カンナビノイド投与後の神経伝達物質の変動を掲示的に調べるために、脳のマイクロダイアリシスの系を構築しその変動を解析する。
|
