| 研究課題/領域番号 |
23K10646
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59020:スポーツ科学関連
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| 研究機関 | 岐阜医療科学大学 |
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研究代表者 |
金子 葉子 岐阜医療科学大学, 薬学部, 教授 (20319263)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | TNF受容体 / 2型糖尿病 / インスリン / インスリン受容体 / IRS-1 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
摂食行動は視床下部の神経ネットワークにより制御されている。近年の研究により、マウスを高脂肪食で飼育すると視床下部でミクログリアが活性化することが報告されている。それにより神経ネットワークが攪乱されて摂食行動が適切に制御されないことが、肥満の原因の一つであると考えられる。そこで炎症性サイトカインであるTNF-αに対する受容体を欠損したマウスに高脂肪食を投与して視床下部における神経細胞を解析する。マウスES細胞を視床下部神経細胞に分化させ、移植し、肥満への影響を検討する。高脂肪食飼育マウスの運動量の変化について解析する。視床下部の炎症反応と肥満の関連性を解明し、視床下部性肥満の治療法を探索する。
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| 研究実績の概要 |
2型糖尿病は多因子疾患であり、複数の遺伝的素因と環境要因が重なることにより発症する。原因として過食による肥満、高脂肪食(HFD)の摂取、運動不足が挙げられる。脂肪細胞がアディポカインと呼ばれる様々な生理活性物質を分泌することが明らかになり、それらの1つであるTNF-αは、インスリン抵抗性の発症に関与していると考えられる。
TNF-α受容体には2つのサブタイプがある。この研究ではtype I TNF受容体欠損マウス(R1-KO)、type II TNF受容体欠損マウス(R2-KO)、両受容体欠損マウス(D-KO)およびC57BL/6 (WT)を通常食またはHFDで飼育し、接種したカロリー、体重の変化を8週間測定した。血中のトリグリセリド、グルコース、インスリンの濃度を測定した。インスリン抵抗性の指標であるHOMA-IRインデックスから、R1-KOマウスではHFD投与群でもインスリン抵抗性を示さなかった。一方、D-KOは通常食の飼育においてもインスリン抵抗性の状態にあることが判明した。これらの結果から、インスリン抵抗性の発症にTNFが関与していることが明らかになった。
インスリン受容体は、インスリンとインスリン様成長因子によって活性化される膜貫通タンパク質受容体で、受容体型チロシンキナーゼである。自己リン酸化されるとともに、IRSやShcなどの基質タンパク質をリン酸化する。リン酸化された基質タンパク質は、PI3K-Akt経路などの下流のシグナル伝達分子と結合することにより、インスリンの代謝作用や増殖作用などが発現される。IRS-1のSer307のリン酸化を解析したところ、通常食でもインスリン抵抗性が認められたD-KOでは、IRS-1のリン酸化が認められ、インスリン受容体にインスリンが結合した際のシグナルが細胞内に伝えられていない可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
動物の飼育環境の調製に時間がかかっている。
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| 今後の研究の推進方策 |
動物の飼育環境を整える。リアルタイムPCRでインスリン受容体関連遺伝子の発現を解析する。R1-KOマウス、R2-KOマウスのインタクトなインスリン受容体のリン酸化を解析し、WTの受容体とシグナルトランスダクションの違いを明らかにする。ウエスタンブロッティングでIRS-1のリン酸化を検出できる条件を検討する。
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