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植物油由来機能成分を活用した肥満症に伴う認知機能低下機構の統合的解析と治療応用

研究課題

研究課題/領域番号 23K10891
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分59040:栄養学および健康科学関連
研究機関琉球大学

研究代表者

益崎 裕章  琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00291899)

研究分担者 岡本 士毅  琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40342919)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2025年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円)
2024年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円)
2023年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円)
キーワードエクストラバージンオリーブオイル / γ-オリザノール / 認知機能 / 肥満症 / 依存的行動嗜癖
研究開始時の研究の概要

中年期・壮年期の肥満はのちの人生で認知機能低下のリスクを高めることがわかってきた。病態モデルマウスを用いた私達の研究からは肥満に関連する認知機能の低下に動物性脂肪、アルコール、ニコチンに対する依存的行動嗜癖が関与している可能性が見えてきた。動物性脂肪に対する病みつきとお酒やタバコに対する依存が脳の中で似通った仕組みで形成されているとすれば、ひとつの依存を是正することで他の依存を軽減できるかも知れない。このような視点から、本研究では植物油の機能成分であるγ-オリザノールやエクストラバージンオリーブオイル(EVOO)を活用して肥満に伴う認知機能低下のメカニズム解明と治療法の確立を目指したい。

研究実績の概要

中年期・壮年期の肥満がのちの人生における認知機能低下のリスクを増大させることが注目されており、病態モデルマウスを用いた研究代表者らの一連の研究により、肥満に関連する認知機能低下メカニズムの一部に動物性脂肪(ラード)、アルコール、ニコチンなどに対する依存的行動嗜癖が関与する可能性が明らかになりつつある。
このような背景を踏まえ、本研究では研究代表者らがこれまでに明らかにしてきた『植物油由来機能成分であるγ-オリザノール(米油)とエクストラバージンオリーブ油(EVOO)による動物性脂肪依存の改善効果、消化管免疫・消化管粘膜バリア機能の強化効果』を足掛かりにして植物油由来の食機能成分を活用した肥満症に伴う認知機能低下メカニズムの統合的解析と治療応用に向けた独創的基盤研究を進めている。特にγ-オリザノールにおいては、肥満症に伴う認知機能低下の改善に関わる新規脳メカニズムの解明を目指し、特に脳内アセチルコリン作用バランスに及ぼすγ-オリザノールの新規作用機構の検証を進める。依存的行動嗜癖の持続がのちの認知機能障害を招来するメカニズムが注目を集めており、一方、研究代表者らの先行研究から、後天的にアルコールに対する依存的嗜癖を誘導したモデルマウスに対するγ-オリザノール投与がアセチルコリン分解酵素(AChE)活性阻害を介してアルコール依存状態を効果的に改善することを新規に突き止めたことを踏まえ(アルコール依存症の予防薬及び治療薬並びにアルコール依存症の予防食品及び治療用食品:発明者代表:益崎裕章(特許:第7244002号,登録日:2023年3月13日) 、γ-オリザノールによる認知機能(空間認識能や新規物体認識能)改善にAChEの抑制が関与する可能性を検証する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

γ-オリザノールが肥満に伴う認知機能低下を改善する新規の脳メカニズムの解析を進めており、特に脳アセチルコリン作用バランスに及ぼすγ-オリザノールの効果をマウス病態モデルの解析と転写調節実験の両面から検討している。
研究代表者らの研究からアルコールに対する依存的行動嗜癖を誘導したマウスに対するγ-オリザノールの投与がアルコール嗜好を効果的に改善することが明らかになり、発明代表者として新規に特許獲得に成功した(アルコール依存症の予防薬及び治療薬並びにアルコール依存症の予防食品及び治療用食品(特許:第7244002号:登録日2023年3月13日)。アルコール依存状態のマウス脳においては主要ドパミン産生部位である腹側被蓋野に対するコリン作動性神経の入力が顕著に減弱しており、ドパミン分泌が減少していることを突き止め、γ-オリザノールが報酬系ネットワークにおいてアセチルコリン分解酵素(AChE)の活性を阻害する新規機能を見出した。さらに、この効果がマウスの空間認識能・新規物体認識能の改善と密接に関連していることが明らかになったことを踏まえ、その転写制御機構を解析中である。
とりわけ、γ-オリザノールがAChEプロモーター領域において抑制性転写因子Egr1を含む巨大蛋白質複合体形成を促進することが新たに判明し、Egr1に結合する転写因子群を網羅的に探索するためにDIAプロテオーム解析を実施して約1300の候補因子を抽出し、Egr1と直接結合する橋渡し因子としてp300及びCREBBPを同定することに成功した。現在、これらの因子を介してEgr1と結合する候補因子の拡大解析を行い、計5つの候補因子を抽出することにも成功しており、特にγ-オリザノールに結合する可能性が高い受容体型転写因子に着目してノックダウンや強制発現系を組み合わせてターゲット因子の絞り込みを実施中である。

今後の研究の推進方策

γ-オリザノールに結合する可能性が高い受容体型転写因子に着目し、ノックダウンや強制発現系を組み合わせて、ターゲット因子の絞り込みを本年度中に完了させ、γ-オリザノールが肥満に伴う認知機能低下を改善する新規の脳メカニズム、特に転写調節機構の全体像を明らかにし、研究成果を英文論文として公表出来るように取り組む計画である。
EVOOが肥満に伴う認知機能低下を改善する新規脳メカニズムに関しては、対照として玄米と米糠を麹菌で発酵させたFBRA (Fermented Brown rice and Rice bran with Aspergillus oryzae)を用いてマウス病態モデルを用いた検証を開始する。
研究代表者らは肥満の病態において消化管粘膜バリアと血液脳関門に共通するバリア蛋白群の機能異常が炎症惹起物質の脳内移行を阻止出来ず、脳内炎症を悪化させて認知機能を低下させる可能性に注目しており、この仮説の検証のため、高脂肪食肥満高齢マウスにEVOOを経口投与し、定期的にY Maze Test・Novel Object Recognition Test等による短期記憶認知機能評価を行い、その後、海馬、前頭前皮質、視床下部の血管領域における一連のバリア蛋白群のmRNA発現や蛋白発現レベルを評価する計画である。さらに、ニューロン・グリア細胞の病態連関に対するEVOOの改善効果を検証するため、海馬、前頭前皮質、視床下部(陰性対照)におけるミクログリア炎症マーカー、ミトコンドリア由来酸化ストレスマーカー、Tau蛋白リン酸化マーカー、IL-1β組織内濃度の変動を統合的に解析し、分子機序の一端を明らかにする計画である。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (35件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (11件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (23件) (うち招待講演 19件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Sex differences in the association between epicardial adipose tissue volume and left atrial volume index2024

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi Satoshi、Maeda Minetaka、Oba Kageyuki、Maimaituxun Gulinu、Arasaki Osamu、Yagi Shusuke、Kusunose Kenya、Soeki Takeshi、Yamada Hirotsugu、Fukuda Daiju、Masuzaki Hiroaki、Sata Masataka、Shimabukuro Michio
    • 雑誌名

      BMC Cardiovascular Disorders

      巻: 24 号: 1 ページ: 46-46

    • DOI

      10.1186/s12872-023-03569-1

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Impact of coronavirus disease 2019 on medical practice in endocrine and metabolic diseases in Japan: a nationwide surveillance study conducted by the Japan Endocrine Society2024

    • 著者名/発表者名
      Manaka Katsunori、Kato Sayaka、Sakamoto Ryuichi、Yamakage Hajime、Uema Tsugumi、Kawai Shiori、Shibata Megumi、Hiratsuka Izumi、Nakachi Sawako、Onoue Takeshi、Tsuchiya Takefumi、Fukui Michiaki、Hashimoto Koshi、Suzuki Atsushi、Makita Noriko、Ogawa Yoshihiro、Arima Hiroshi、Satoh-Asahara Noriko、Masuzaki Hiroaki
    • 雑誌名

      Endocrine Journal

      巻: 71 号: 5 ページ: 499-514

    • DOI

      10.1507/endocrj.EJ23-0671

    • ISSN
      0918-8959, 1348-4540
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Role of perirenal adiposity in renal dysfunction among CKD individuals with or without diabetes: a Japanese cross-sectional study2024

    • 著者名/発表者名
      Kono Teruyuki、Maimaituxun Gulinu、Tanabe Hayato、Higa Moritake、Saito Haruka、Tanaka Kenichi、Masuzaki Hiroaki、Sata Masataka、Kazama Junichiro J.、Shimabukuro Michio
    • 雑誌名

      BMJ Open Diabetes Research & Care

      巻: 12 号: 2 ページ: e003832-e003832

    • DOI

      10.1136/bmjdrc-2023-003832

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 超加工食品・ゼロカロリー食品の代謝・健康への影響2024

    • 著者名/発表者名
      益崎 裕章、上間 次己、岡本 士毅
    • 雑誌名

      Diabetes Journal

      巻: 51 ページ: 9-15

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Markers for obese and non-obese Type 2 diabetes identified using whole blood metabolomics2023

    • 著者名/発表者名
      Teruya Takayuki、Sunagawa Sumito、Mori Ayaka、Masuzaki Hiroaki、Yanagida Mitsuhiro
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 2360-2360

    • DOI

      10.1038/s41598-023-29619-4

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A nutritional assessment tool, GNRI, predicts sarcopenia and its components in type 2 diabetes mellitus: A Japanese cross-sectional study2023

    • 著者名/発表者名
      Shiroma Kaori、Tanabe Hayato、Takiguchi Yoshinori、Yamaguchi Mizuki、Sato Masahiro、Saito Haruka、Tanaka Kenichi、Masuzaki Hiroaki、Kazama Junichiro J.、Shimabukuro Michio
    • 雑誌名

      Frontiers in Nutrition

      巻: 10 ページ: 1087471-1087471

    • DOI

      10.3389/fnut.2023.1087471

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effect of dapagliflozin on 24-hour glycemic variables in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus receiving basal insulin supported oral therapy (DBOT): a multicenter, randomized, open-label, parallel-group study2023

    • 著者名/発表者名
      Kudo Akihiro、Machii Noritaka、Ono Toshio、Saito Haruka、Oshiro Yoshito、Takahashi Ryu、Oshiro Koichi、Taneda Yoshinobu、Higa Moritake、Nakachi Ken、Yagi Shusuke、Masuzaki Hiroaki、Sata Masataka、Shimabukuro Michio
    • 雑誌名

      BMJ Open Diabetes Research & Care

      巻: 11 号: 2 ページ: e003302-e003302

    • DOI

      10.1136/bmjdrc-2022-003302

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A Comprehensive Study of the Immunophenotype and its Clinicopathologic Significance in Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma2023

    • 著者名/発表者名
      Tamaki Tomoko、Karube Kennosuke、Sakihama Shugo、Tsuruta Yuma、Awazawa Ryoko、Hayashi Masaki、Nakada Norihiro、Matsumoto Hirofumi、Yagi Nobutake、Ohshiro Kazuiku、Nakazato Iwao、Kitamura Sakiko、Nishi Yukiko、Miyagi Takuya、Yamaguchi Sayaka、Nakachi Sawako、Morishima Satoko、Masuzaki Hiroaki、et al
    • 雑誌名

      Modern Pathology

      巻: 36 号: 8 ページ: 100169-100169

    • DOI

      10.1016/j.modpat.2023.100169

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 玄米機能成分をめぐる脳科学と分子栄養学2023

    • 著者名/発表者名
      益崎 裕章、岡本 士毅、島袋 充生、阿部 啓子、小塚 智沙代
    • 雑誌名

      実験医学

      巻: 41 ページ: 123-129

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] 食事からみた先制医療の実践2023

    • 著者名/発表者名
      益崎 裕章、上間 次己、本間 健一郎、玉城 敦子、岡本 士毅
    • 雑誌名

      糖尿病・内分泌代謝内科

      巻: 57 ページ: 352-359

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] 生活習慣病をめぐるInterdisciplinary Medicine: 病態解明と治療の進歩2023

    • 著者名/発表者名
      益崎 裕章
    • 雑誌名

      日本内科学会雑誌

      巻: 112 ページ: 2010-2011

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 薬でやせる?その使い方、間違ってませんか?2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      第31回 日本医学会総会 市民向けセッション講演会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 糖尿病を伴う高血圧症診療の新展開2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      第27回 日本心血管内分泌代謝学会学術集会Sponsored Seminar
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 内分泌学の視点から高血圧症の病態と治療を考える2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      第96回 日本内分泌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] コミュニティデータ活用によるアンチエイジング社会実現:沖縄県における取組み2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      第23回 日本抗加齢医学会総会シンポジウム コミュニティヘルスケアにおけるアンチエンジング
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 未病に迫るPrecision Nutrition のアプローチ2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      日本学術振興会 R021食と未病マーカー産学協力委員会 第14回 定例研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 新型コロナウイルス感染症(COVID-19)が内分泌・代謝疾患診療に及ぼすインパクトに関する全国規模調査研究2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      厚生労働行政推進調査研究事業:日本医学会連合門田班調査研究事業 令和4年度 研究成果報告会講演
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Precision Nutrition (精密栄養学)をめぐる国際動向を踏まえた 肥満症診療ガイドライン2022の活かし方2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      2023年度 福岡県栄養士大会・第49回 福岡県栄養改善学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 糖尿病診療の明日を開拓する ~2型糖尿病合併慢性腎臓病の新たな選択肢~2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      第23回 日本内分泌学会東海支部学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 地域特性に根差すユニークな健康増進研究:糖尿病・肥満症・がん2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      第76回 日本薬理学会西南部会 市民公開講座
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 臨床内分泌代謝入門 講演:肥満症の成因と治療戦略2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      日本内分泌学会 第33回 臨床内分泌代謝Update講演会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 100年健康脳実現の課題と食育・分子栄養学からのアプローチ2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      第45回 日本臨床栄養学会総会・第44回 日本臨床栄養協会総会 第21回 大連合大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 脳科学から見た糖尿病・肥満症の食事・栄養サポート: 最近の研究動向と近未来展望2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      第45回 日本臨床栄養学会総会・第44回 日本臨床栄養協会総会 第21回 大連合大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 沖縄県の健康長寿復興を見据えた医学研究と社会実装の展開2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      一般社団法人 全国日本学士会 沖縄支部 創立30周年記念シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 肥満を伴う2型糖尿病:病態解明と診療の新展開2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      第44回 日本肥満学会・第41回 日本肥満症治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 脂肪組織科学・分子栄養学・依存的行動嗜癖の脳科学からのチャレンジと社会実装2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      第44回 日本肥満学会 日本肥満学会賞 受賞講演
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 肥満症とインスリン抵抗性:分子機構の解明と診療の最前線2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      第61回 日本糖尿病学会九州地方会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 健康長寿に貢献する玄米機能成分をめぐる分子栄養学の最新知見2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      日本抗加齢協会 第7回 学術フォーラム -選食の時代- シンポジウム 4:医食同源を極める
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 糖尿病・メタボリックシンドロームとアンチエイジング2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      日本抗加齢医学会 専門医・指導士認定委員会 応用・実践編 講習会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 糖尿病性腎臓病の食事療法をめぐる最近の知見とPrecision Nutritionの展開2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      第27回 日本病態栄養学会 年次学術集会 共催セミナー
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 新しい時代の肥満症予防・改善、生活習慣改善指導 ~わたしたちは これから何を学び、何を目指すべきか~2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      新しい時代の肥満症予防・改善、生活習慣改善指導 ~わたしたちは これから何を学び、何を目指すべきか~
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 質の高いチーム診療に対する期待:臨床栄養をめぐる最近の進歩と解決課題2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      第4回 かごしま臨床栄養連携研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 肥満合併糖尿病の診療における治療目標未達成要因を再考する2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      日本肥満学会 第27回 アデイポサイエンス・シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 疾患リスクの理解と予防医学の実践:パーソナルヘルスの増進が拓く健康長寿社会2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 学会等名
      第121回 日本内科学会総会・講演会:市民公開講座
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [図書] 肥満症・メタボリックシンドロームとアンチエイジング(抗加齢)医学 第4版 アンチエイジング医学の基礎と臨床2023

    • 著者名/発表者名
      益崎裕章
    • 総ページ数
      2
    • 出版者
      肥満症・メタボリックシンドロームとアンチエイジング(抗加齢)医学 第4版 アンチエイジング医学の基礎と臨床
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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