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トリパノソーマ科原虫に対する顕著な抗原虫活性を持つ天然物の全合成と構造活性相関

研究課題

研究課題/領域番号 23K13892
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分38040:生物有機化学関連
研究機関東北大学

研究代表者

目黒 康洋  東北大学, 農学研究科, 助教 (10912157)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2024年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
キーワード天然有機化合物 / 全合成 / 抗原虫活性 / 抗リーシュマニア活性 / 抗トリパノソーマ活性 / 有機合成化学
研究開始時の研究の概要

最近発見された顕著な抗リーシュマニア活性ならびに抗トリパノソーマ活性を持つ天然物(isatropolone類ならびにphytohabitol類)を起点とし、それらの全合成、構造活性相関、化学生物学的方法論を総合したアプローチを展開することで、両疾病の画期的新薬開発の突破口を開きたいと考えた。本研究では、まず全合成と構造活性相関研究を実施して標的タンパク質同定のためのプローブ合成の基盤を整え、化学生物学研究者と連携しながら標的分子の同定へと展開する。将来的には、リガンド-標的複合体の構造情報を取得して、合理的な薬剤設計に基づく構造最適化/簡略化した新規抗原虫薬の創製に繋げたい。

研究実績の概要

本研究課題ではそれぞれ抗リーシュマニア及び抗トリパノソーマ活性を持つisatropolone類ならびにphytohabitol類の全合成研究を実施した。isatropolone類の合成については、調製を完了していたE環部分の反応条件を修正することで、安定かつ大量供給する合成ルートを確立した。続くD環部分の構築についてはアルキル化による増炭とアルドール縮合により目的とするDE環部が得られたものの低収率に止まった。本変換では増炭のため強塩基を用いた際にレトロマイケル反応が進行し、E環が開環してしまうことで低収率になった。そこで、現在はカルボン酸を導入してカルボニルα位の酸性度を低下させることで、比較的弱い塩基でのアルキル化や分子内アルキル化による温和な条件での増炭を検討している。phytohabitol類についてはまず、5-hexen-1-olを出発原料に用い、既知の手法により増炭してオキサゾリジノン誘導体を調製した。不斉補助基であるオキサゾリジノン部分を還元条件で除去した後、酸化してアルデヒド体を得た。アルデヒド体に対して、リチウム試薬による求核付加反応を試みたところ望まないFelkin-Anh型の生成物が優先したため、添加剤や基質の保護基の検討を実施したところ、立体選択性を逆転させ、所望のChelation型の生成物を優先して得ることに成功した。続いて保護基の調製を行った後、ジオール部分を酸化してラクトン部分を構築した。以上により、phytohabitol類の下部ユニットの炭素骨格と立体化学の構築を完了した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

Isatropolone類についてはアルケンのオゾン酸化でアルデヒドへと変換した後、アセチルアセトンによる増炭と環化によるE環部分の構築をワンポット化することで容易に調製する手法を確立した。E環部分を単工程かつ大量に供給することができたが、D環部分の構築では保護基の変更や別法によるアルキル化を試みているが収率良くD環を構築する反応条件を見いだせていない。phytohabitol類については、下部ユニットの合成に着手した。本スキームの鍵となる立体選択的な求核付加反応において、種々の条件検討を実施したところ、所望の立体化学を有する目的物を優先的に合成することに成功した。その後の保護基の調製やラクトン部分の構築も比較的収率良く反応が進行し、phytohabitol類の下部ユニットの骨格構築を完了することができ、計画通りに合成研究を進められている。

今後の研究の推進方策

Isatropolone類のD環部分の構築の際に、強塩基を用いるとE環部分が開環する望まない副反応が進行してしまう問題が生じた。そこで現在の方針としてはE環のカルボニルα位にマンダー試薬などでエステルを導入することで、カルボニルα位の酸性度を低下させ、比較的弱い塩基を用いることでレトロマイケル反応によるD環部分の開環を防げると期待している。その他の別法として、E環に存在するヒドロキシ基をカーボネート基に変換して、分子内での求核付加反応により温和な条件で所望の増炭ができると予想している。phytohabitol類の下部ユニットの骨格構築が完了したので保護基を除去することで下部ユニットの合成を完了する予定である。続いて、phytohabitol類の中央ユニットと上部ユニットの合成に着手する。中央ユニットと上部ユニットの合成は既知化合物から単工程で調製可能であると考えているため、短期間で合成を完了する計画である。ユニットの連結工程では非共役ジエン部分の構築において、鍵となるニッケル触媒を用いたカップリング反応を検討する予定である。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (17件) (うち国際学会 4件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Two Synthesis Approaches of the 2H‐Tetrahydro‐4,6‐dioxo‐1,2‐oxazine Ring System of Alchivemycins A and B2024

    • 著者名/発表者名
      Ishibashi Osamu、Meguro Yasuhiro、Kuwahara Shigefumi、Enomoto Masaru
    • 雑誌名

      European Journal of Organic Chemistry

      巻: 27 号: 10

    • DOI

      10.1002/ejoc.202301006

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of the N-Amykitanosyl Tetramic Acid Moiety of Amycolamicin2023

    • 著者名/発表者名
      Yasuhiro Meguro, Masaru Enomoto, Shigefumi Kuwahara
    • 雑誌名

      European Journal of Organic Chemistry

      巻: 21 号: 13

    • DOI

      10.1002/ejoc.202300075

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Enantioselective synthesis of the aglycone of burnettramic acid A2023

    • 著者名/発表者名
      Kuji Kohei、Kawamoto Misaki、Enomoto Masaru、Kuwahara Shigefumi、Meguro Yasuhiro
    • 雑誌名

      Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry

      巻: 87 号: 12 ページ: 1442-1452

    • DOI

      10.1093/bbb/zbad129

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 広域抗生物質amycolamicinの全合成2023

    • 著者名/発表者名
      目黒康洋, 田口優佳, 榎本賢, 伊藤隼哉, 仲川清隆, 桑原重文
    • 学会等名
      第34回万有仙台シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Synthetic Studies on Streptoglycerides with a Unique Tricyclic Ring System2023

    • 著者名/発表者名
      Riri Hiruma, Eiichi Hanzawa, Masaru Enomoto, Shigefumi Kuwahara, Yasuhiro Meguro
    • 学会等名
      2023 Chemistry Summer School
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Synthetic study on rossinone B, a bioactive meroterpenoid isolated from an Antarctic ascidian2023

    • 著者名/発表者名
      Ryo Sato, Katsuya Saito, Ayaka Machiya, Osamu Ishibashi, Yasuhiro Meguro, Shigefumi Kuwahara, Masaru Enomoto
    • 学会等名
      2023 Chemistry Summer School
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Synthetic study on citrifuran A, an aromatic polyketide composed of azaphilone and furanone derivatives2023

    • 著者名/発表者名
      Yuto Goto, Ayaka Machiya, Taichi Okumura, Yusuke Oka, Osamu Ishibashi, Yasuhiro Meguro, Shigefumi Kuwahara, Masaru Enomoto
    • 学会等名
      2023 Chemistry Summer School
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Total Synthesis of Amycolamicin, A Potent Broad-Spectrum Antibiotic2023

    • 著者名/発表者名
      Yasuhiro, Meguro
    • 学会等名
      International Symposium for the 80th Anniversary of the Tohoku Branch of the Chemical Society of Japan
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 特異な三環性骨格を有するストレプトグリセリド類の全合成研究2023

    • 著者名/発表者名
      昼間李梨, 半澤瑛一, 榎本賢, 桑原重文, 目黑康洋
    • 学会等名
      有機化学研究室創立70周年記念シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 推定生合成経路を模倣したRossinone Bの合成研究2023

    • 著者名/発表者名
      佐藤瞭, 斎藤克哉, 町屋綾香, 石橋理, 目黑康洋, 桑原重文, 榎本賢
    • 学会等名
      有機化学研究室創立70周年記念シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 一酸化窒素酸性阻害物質citrifuran類の合成研究2023

    • 著者名/発表者名
      後藤悠友, 町屋綾佳, 奥村太知, 岡悠介, 石橋理, 目黑康洋, 桑原重文, 榎本賢
    • 学会等名
      有機化学研究室創立70周年記念シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 一酸化窒素産生阻害物質 citrifuran A の合成研究2023

    • 著者名/発表者名
      後藤悠友, 町屋綾佳, 奥村太一, 岡悠介, 石橋理, 目黑康洋, 桑原重文, 榎本賢
    • 学会等名
      日本農芸化学会東北支部 第158回大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 南極産ホヤ由来メロテルペン rossinone B の合成研究2023

    • 著者名/発表者名
      佐藤瞭, 齋藤克哉, 町屋綾佳, 石橋理, 目黑康洋, 桑原重文, 榎本賢
    • 学会等名
      日本農芸化学会東北支部 第158回大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] メロテルペノイド型天然物の網羅的全合成2023

    • 著者名/発表者名
      目黑康洋, 小宅真理, 榎本賢, 桑原重文
    • 学会等名
      日本農芸化学会東北支部 第158回大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Alchivemycin 類の全合成研究: ポリオール部位の合成に向けて2023

    • 著者名/発表者名
      石橋理, 目黑康洋, 桑原重文, 榎本賢
    • 学会等名
      日本農芸化学会東北支部 第158回大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 特異な三環性骨格を有するストレプトグリセリド類の全合成研究2023

    • 著者名/発表者名
      昼間李梨, 半澤瑛一, 榎本賢, 桑原重文, 目黑康洋
    • 学会等名
      日本農芸化学会東北支部 第158回大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 生合成模倣戦略によるcitrifuran Aの合成研究2023

    • 著者名/発表者名
      後藤悠友, 町屋綾佳, 奥村太知, 岡悠介, 石橋理, 塩野義人, 目黑康洋, 桑原重文, 榎本賢
    • 学会等名
      日本農芸化学会2024年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Alchivemycin類のポリオール部位の合成研究2023

    • 著者名/発表者名
      石橋理, 權垠相, 目黑康洋, 桑原重文, 榎本賢
    • 学会等名
      日本農芸化学会2024年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] メロテルペノイド型天然物の網羅的全合成2023

    • 著者名/発表者名
      目黒康洋, 小宅真理, 榎本賢, 桑原重文
    • 学会等名
      日本農芸化学会2024年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 細胞壁多糖α-1,3-グルカン依存的凝集性の評価系構築に向けたα-1,3-グルカノオリゴ糖被膜ビーズの作製2023

    • 著者名/発表者名
      竹俣海志, 宮澤拳, 小泉亜未, 吉見啓, 目黒康洋, 佐藤伸一, 岩田忠久, 木村聡, 阿部啓悦
    • 学会等名
      日本農芸化学会2024年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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