| 研究課題/領域番号 |
23K14077
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分42020:獣医学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
前澤 誠希 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任助教 (50951597)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 牛伝染性リンパ腫 / ヒストン修飾 / ウイルス性発がん / エピゲノム / 発症機序 / 発症予測 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
牛伝染性リンパ腫（enzootic bovine leukosis: EBL）は牛伝染性リンパ腫ウイルス（bovine leukemia virus: BLV）感染に起因するリンパ腫である。エピジェネティックな異常は発がんに関与するが、EBL発症牛におけるヒストン修飾状況は不明である。本研究ではEBL特異的なヒストン修飾を明らかにし、それらのヒストン修飾の発症リスクマーカーとしての有用性評価および発症予防法への応用を目指す。
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| 研究実績の概要 |
1.牛伝染性リンパ腫ウイルス感染無症状牛５頭、持続性リンパ球増多症牛７頭および牛伝染性リンパ腫発症牛発症牛３頭の末梢血単核球を収集した。
2.活性化マーカーであるH3K4me3およびH3K27acを用いたChIP-seqにより、牛伝染性リンパ腫ウイルス感染無症状から持続性リンパ球増多症への病態進行には、発がん抑制遺伝子がコードされている領域のH3K4me3およびH3K27ac修飾が外れることによる遺伝子発現不活性化が関与している可能性が示唆された。加えて、持続性リンパ球増多症から牛伝染性リンパ腫発症への病態進行には、細胞分裂関連遺伝子がコードされている領域がH3K4me3およびH3K27ac修飾されることにより、これらの遺伝子が活性化されることが関与している可能性が示唆された。
3.牛伝染性リンパ腫発症に関与するゲノミックな要因としてウシ主要組織適合遺伝子複合体遺伝子に着目し、牛伝染性リンパ腫発症高齢牛と発症若齢牛におけるウシ主要組織適合遺伝子複合体アレルを比較した。その結果、牛伝染性リンパ腫発症若齢牛におけるBoLA-DRB3:1501アレル保有割合は、発症高齢牛の保有割合に比べ有意に高かった。したがって、BoLA-DRB3:1501アレルは伝染性リンパ腫早期発症傾向を有するアレルであると考えられた（Maezawa et al., Vet. Microbiol., 2023）。
4.これまで牛伝染性リンパ腫発症牛より検出されていなかった牛伝染性リンパ腫ウイルスC株により引き起こされた牛伝染性リンパ腫症例に遭遇した（Daiji et al., J. Vet Med. Sci., 2023）。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初計画に従い、牛伝染性リンパ腫の各ステージの材料収集およびヒストン修飾解析を主に実施し、次のような結果を得られた。
１.牛伝染性リンパ腫ウイルス感染健常牛から持続性リンパ球増多症への病態進行には免疫活性関連遺伝子やアポトーシス関連遺伝子の活性が下がること、および持続性リンパ球増多症から牛伝染性リンパ腫発症には細胞増殖および代謝に関する遺伝子が活性かすることが示唆された。
２.ウシ主要組織適合遺伝子複合体アレルのうちBoLA-DRB3*1501を保有する牛は、ホルスタイン種および黒毛和種において若齢牛で牛伝染性リンパ腫を発症させる傾向を有することが明らかになった。
３.牛伝染性リンパ腫ウイルスC株により引き起こされた牛伝染性リンパ腫症例に遭遇した。
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| 今後の研究の推進方策 |
１．牛伝染性リンパ腫発症牛のヒストン修飾状況の特徴として、活性化マーカーが細胞増殖および代謝に関する遺伝子近傍のヒストンに付与していることが確認されたが、これらはリンパ腫以外の腫瘍細胞でも観察される特徴であり、腫瘍細胞としての特徴であると考えられる。次年度は牛伝染性リンパ腫発症に関与するヒストン修飾の変化を観察するために、持続性リンパ球増多症から牛伝染性リンパ腫発症までのヒストン修飾状況を経時的に観察する。
２．持続性リンパ球増多症牛におけるクローナリティ異常に着目をし、持続性リンパ球増多症牛において、クローナリティ異常の有無に基づきヒストン修飾状況を比較する。
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