| 研究課題/領域番号 |
23K14282
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分46010:神経科学一般関連
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
飯野 祐介 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 研究員 (40845533)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2023年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
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| キーワード | クロザピン / シングルセルRNAseq / 抗精神病薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
治療抵抗性の統合失調症の治療に用いられるクロザピンの作用機序は不明である。申請者は死後脳単一細胞遺伝子発現データをもとにクロザピンが作用する神経細胞にヒスタミン3受容体遺伝子発現が多いことを見出した。この知見をもとに、本研究ではクロザピンがH3受容体を介して認知機能を修飾するか否かを検証する。
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| 研究実績の概要 |
公開されている死後脳前頭葉の単一細胞RNA発現データとクロザピンや他の抗精神病薬の各種受容体への結合特性から各細胞の活性化度合いを計算し、クロザピンが特異的に活性化する細胞集団を予測することに成功した。この細胞集団の遺伝子マーカーとしてヒスタミン3受容体を同定した。さらに、これらの神経細胞集団を特異的に活性化できる受容体阻害パターンを探索した。その結果、ある３つの受容体阻害の組み合わせにより、クロザピンによって特異的に活性化される細胞を活性化させることができる可能性を見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
クロザピンにより特異的に活性化される神経細胞集団の遺伝子マーカー候補を同定し、クロザピン反応細胞を活性化できる受容体阻害パターンの予測に成功しており、順調に進捗している。
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| 今後の研究の推進方策 |
ここまでin silicoで得られた知見をマウスを用いた実験により検証していく。
具体的には組織学を用いてクロザピンに反応する細胞集団のマーカーの妥当性を検証する。
クロザピンにより活性化される細胞が実際に阻害剤カクテルにより再活性化されるのか検証する。
活動依存的に遺伝子発現を制御できる遺伝子改変マウスを用いて、クロザピンに反応する細胞集団の機能の同定を試みる。
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