| 研究課題/領域番号 |
23K14318
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
小早川 拓也 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教 (30801526)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2024年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2023年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
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| キーワード | アルツハイマー型認知症 / アミロイドβペプチド / ペプチドミメティック / クロロアルケン型ジペプチドイソスター / 中分子創薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アルツハイマー型認知症の発症はアミロイドβ（Aβ）ペプチドの凝集に伴う神経毒性によるものが有力視されているが、現在までに効果的なペプチドを起源とした機能性分子の創製には至っていない。
この状況下、申請者はペプチドの機能維持および向上を指向したペプチドミメティック（クロロアルケン型ジペプチドイソスター: CADI）を世界に先駆けて報告している。この研究成果を踏まえて、本研究ではAβに対して、ペプチドミメティックをケミカルツールとすることで、ペプチドを起源とした新規かつ効果的なAβ凝集阻害剤の創薬展開を目指す。
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| 研究実績の概要 |
アルツハイマー病の発症はアミロイドβ（Aβ）ペプチドの凝集に伴う神経毒性によるものが有力視されており、凝集阻害可能なペプチド性リード化合物も報告されている。しかし、現在までにAβの凝集阻害をするペプチドを起源とした有効な機能性分子の創製には至っていない。
この状況下、当該年度はペプチドの有する生理活性の発現に関与する構造を維持しつつ、欠点を補うことができる構造変換・修飾する方法論の開拓を試みた。具体的な分子設計として、ペプチド結合の基底状態の模倣体となるように“クロロアルケン型ジペプチドイソスター（CADI）”を考案した。
設計を行ったCADIは2種類の戦略によって合成することに成功した。1種類目は、N末端アミノ酸に相当するユニットからC末端側へと逐次的にビルディングブロックを伸長していく“直線的合成法”である。また、2種類目は対照的に、N末端とC末端アミノ酸に相当するビルディングブロックをコンジュゲートさせて誘導する“収束的合成法”の開発に成功した。
開発した2種類の合成戦略を適用することによって、多種多様なペプチドミメティックとなるCADIの創製に至っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
下記の点が区分理由である。
・ペプチドミメティックの分野において“直線的合成法”および“収束的合成法”の概念を基盤とした網羅的かつ合理的に開発研究している例は皆無であり、本アプローチは世界に先駆けている。
・他の研究グループによる報告事例では合成困難であったペプチドミメティックの創製に成功した。
・当該年度に見出した合成戦略を活用することによって、多種多様な誘導体合成が可能となった。
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| 今後の研究の推進方策 |
当該年度の研究実績により、“直線的合成法”および“収束的合成法”の概念のもとにペプチドミメティック（クロロアルケン型ジペプチドイソスター）を円滑に合成可能であることを明らかとした。
本成果を踏まえて、次年度では、アミロイドβ凝集阻害活性を示すペプチド等に本ペプチドミメティックを導入することで、活性の寄与や凝集阻害機構などの知見を得る方針である。
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