| 研究課題/領域番号 |
23K14325
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 和歌山県立医科大学 |
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研究代表者 |
澤崎 鷹 和歌山県立医科大学, 薬学部, 助教 (20911671)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2024年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | アミロイド / 触媒反応 / 基質選択性 / アミノ基修飾 / 位置選択性 / 基質認識 / 触媒 / 自己集積 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
反応の位置選択性制御は精密分子合成において不可欠なツールの一つである。配向基の利用などの従来型戦略は反応部位の近傍にある官能基の結合化学を足掛かりにする手法故に、官能基の数や種類が限定された小分子では良い成果を与えてきた一方で、複雑分子への適用限界や汎用性の低さなどに課題が残されており、新規方法論の開拓は必要である。本研究は、分子同士の強い相互作用によって駆動する触媒系を創製し、官能基間の結合に頼ることなく位置選択制御された反応の実現を目指す。
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| 研究実績の概要 |
本研究は、分子間相互作用の形成による近接効果が促進する触媒系を創製することで、従来の官能基間の結合を基軸にした触媒系では実現しえない選択性をもつ反応の実現を目指している。
初年度では、最頻出反応の一つであるアミノ基修飾化反応を構造認識を駆動力にして促進される反応系の確立に取り組んだ。そこで、ペプチドが凝集しβシートが垂直方向に蓄積した高次構造（クロスβシート）を有する凝集体、すなわちアミロイドは、アゾベンゼンなどの親和性のある分子骨格が種々報告されているため、アゾベンゼン骨格を有する基質に対してアミロイドが触媒するような反応系を設計した。種々のアミロイドを検討した結果、NFGAILヘキサペプチドからなるアミロイドが基質の結合を起点に基質のアミノ基修飾化を促進できることを見出した 。本触媒系は、基質のアミロイドへの親和性と反応収率に正の相関をもつ。また基質とアミロイドの複合体形成によって、基質のアミノ基とアミロイドのフェニルアラニン―グリシン間アミド結合のカルボニル酸素が近接する結果、アミノ基が活性化されることが明らかにされた。反応機構に従い本触媒系は基質選択性が高く、アミノ基を複数有するタンパク質存在下でも、アミロイドと結合する基質が有するアミノ基のみを選択的に修飾化できた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
アミロイドとクロスβシートに対して親和性のある分子との分子間相互作用が合成上価値の高いアミノ基修飾反応を促進することを実証し、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.誌に報告した。
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| 今後の研究の推進方策 |
開始年度で確立したアミロイド触媒系を基盤にした位置選択的反応の確立に取り組む。アミロイド結合部位に近接した官能基はアミロイド触媒による作用を受ける一方で、遠隔位の官能基は作用を受けないことが期待される。アミロイドや基質構造の最適化を推進することで、化学変換の位置選択性獲得のための革新的なアプローチを創出する。
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