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多様な細胞外膜小胞の天然物生産誘導メカニズム解明による天然物探索基盤の構築

研究課題

研究課題/領域番号 23K14368
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分47050:環境および天然医薬資源学関連
研究機関北海道大学

研究代表者

吉村 彩  北海道大学, 薬学研究院, 助教 (60866416)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワードメンブレンベシクル / 天然物 / 休眠遺伝子 / 細胞外膜小胞 / 二次代謝産物
研究開始時の研究の概要

微生物や植物由来の化合物(天然物)は医薬品シードとして有用で、多様な構造を持つ天然物群の発見は医薬品開発の重要課題である。近年、細菌ゲノム中には通常の研究室培養条件では発現しない天然物生合成遺伝子(休眠遺伝子)が多く存在することが明らかになり、休眠遺伝子の活性化が天然物の構造多様性の拡張に直結することが示された。しかし現在ほとんどの休眠遺伝子について活性化方法は不明である。我々はこれまでに細菌由来の細胞外膜小胞(MVs)が休眠遺伝子を活性化させられることを見出している。本研究ではMVsによる休眠遺伝子活性化の普遍性を検証し、その機構を解明することで合理的な天然物探索基盤の構築を目指す。

研究実績の概要

近年の飛躍的なシーケンス・バイオインフォマティクス解析技術の発展により、細菌ゲノム中には通常の培養条件では発現しない天然物の生合成遺伝子クラスター(休眠遺伝子)が多く存在することが明らかになってきた。それら休眠遺伝子の活性化により天然物の構造多様性の拡張が期待できる。ところが現在、その活性化機構はほとんどの遺伝子について不明である。本研究では休眠遺伝子の活性化機構・方法を解明し、天然物探索基盤の確立を目指す。これまでに申請者はBurkholderia multivorans由来の細胞外膜小胞(MVs)が異種細菌の天然物生産を促進させる現象を見出している。本研究では当該現象の普遍性を検証し、MVsによる天然物生産誘導法を深化・発展させる。
これまでに天然物生産誘導能を示すMVsを放出する細菌種を所属研究室保有のグラム陰性菌ライブラリーから探索した。その結果、天然物生産を促進するMVsを多量に生産する細菌種を7株見出した。それらのうち3株由来のMVsを約50細菌種に添加し、MVs添加時にのみ生産される天然物をLC-MSにて探索した。それぞれのMVsごとに生産誘導する代謝物プロファイルは異なっており、様々なMVsを添加して細菌を培養することが様々な天然物の獲得に重要であることが示唆された。実際に、ヒットした代謝物のいくつかは単離・構造決定し、新規天然物を含む4つの天然物を3菌株から見出した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画では天然物生産能を有するMVsを見出すことを計画していた。すでに約300の環境分離株から7種のMVs生産菌を見出した。それら細菌由来のMVsは採取量が多く、Xenorhabdus innexiに対して天然物生産を誘導した。さらにそのうち3株由来のMVsは多様な細菌種に対して様々な代謝物を生産誘導することを明らかにし、それら代謝物のうち4つの天然物を単離・構造決定した。

今後の研究の推進方策

今後も引き続きMVsが生産誘導する天然物を探索し、単離・構造決定を進める。今年度以降は物理化学的性質を指標とするスクリーニングに加え、抗菌活性評価系も用いることでさらなる天然物の単離を目指す。
並行して天然物生産能のあるMVsとないMVsの構成物質をLC-MSで比較・解析し、天然物生産誘導活性を有する因子を特定する。さらにユニークな天然物が獲得でき次第、MVs生産菌とMVs応答菌間のMVsと天然物を介した異種菌間相互作用の解析を試みる。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 2件、 招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Five New Analogs of Streptogramin Antibiotic Viridogrisein Isolated from <i>Streptomyces niveoruber</i>2024

    • 著者名/発表者名
      Yoshimura Aya、Honda Takumi、Wakimoto Toshiyuki
    • 雑誌名

      CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN

      巻: 72 号: 1 ページ: 80-85

    • DOI

      10.1248/cpb.c23-00776

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • 年月日
      2024-01-18
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] New variochelins from soil-isolated Variovorax sp. H0022024

    • 著者名/発表者名
      Haedar Jabal Rahmat、Yoshimura Aya、Wakimoto Toshiyuki
    • 雑誌名

      Beilstein Journal of Organic Chemistry

      巻: 20 ページ: 692-700

    • DOI

      10.3762/bjoc.20.63

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Membrane‐Vesicle‐Mediated Interbacterial Communication Activates Silent Secondary Metabolite Production2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshimura Aya、Saeki Rio、Nakada Ryusuke、Tomimoto Shota、Jomori Takahiro、Suganuma Keisuke、Wakimoto Toshiyuki
    • 雑誌名

      Angewandte Chemie International Edition

      巻: 62 号: 42 ページ: 1-9

    • DOI

      10.1002/anie.202307304

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 細菌が放出する細胞外膜小胞が生産誘導する天然物に関する研究2024

    • 著者名/発表者名
      吉村彩
    • 学会等名
      日本農芸化学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Unlocking Silent Secondary Metabolites with Membrane Vesicle Mediated Interbacterial Communication2024

    • 著者名/発表者名
      Aya Yoshimura
    • 学会等名
      Gordon Research Conference on Marine Natural Products
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 多様な細菌種由来の細胞外膜小胞を用いた新規天然物探索2024

    • 著者名/発表者名
      馬目 照久、佐伯 梨緒、吉村 彩、脇本 敏幸
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Membrane-Vesicle-Mediated Interbacterial Communication Activates Silent Secondary Metabolite Production2023

    • 著者名/発表者名
      Aya Yoshimura
    • 学会等名
      36th JSME Annual Meeting & 13th ASME
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 細胞外膜小胞と二次代謝産物を介する異種細菌間コミュニケーション様式2023

    • 著者名/発表者名
      吉村彩
    • 学会等名
      第15回化学生態学研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 細菌由来細胞外小胞によって生産誘導された抗菌性天然物 viridogriseinに関する研究2023

    • 著者名/発表者名
      本田 拓巳、吉村 彩、脇本 敏幸
    • 学会等名
      第24回 天然薬物の開発と応用シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] LC-MS を用いた細胞外膜小胞が生産誘導する新規天然物の網羅的探索2023

    • 著者名/発表者名
      中田 隆介、吉村 彩、脇本 敏幸
    • 学会等名
      第24回 天然薬物の開発と応用シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 細菌由来細胞外膜小胞によって生産誘導された抗菌性天然物 viridogrisein に関す る研究2023

    • 著者名/発表者名
      本田 拓巳、吉村 彩、脇本 敏幸
    • 学会等名
      日本生薬学会第 69 回年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 細胞外膜小胞が生産誘導する放線菌由来天然物の網羅的探索2023

    • 著者名/発表者名
      中田 隆介、吉村 彩、脇本 敏幸
    • 学会等名
      第 37 回 日本放線菌学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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