| 研究課題/領域番号 |
23K14384
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
大曽根 達則 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (10962243)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | lncRNA / RNA-タンパク質相互作用 / シミュレーション |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年、核酸医薬品やタンパク質間相互作用阻害剤といった新しい機序の薬剤開発が進められている。mRNAが約1万8千種類に対し、種々の非翻訳性RNAの内、長鎖非翻訳性RNAだけで2万8千種類あることが知られているため、RNAを標的とした薬剤はこれからの薬剤開発において重要であると考えられる。しかし、核酸医薬品は基本特許が海外企業に独占されているという問題がある。そのためRNAに関する新しい機序の薬剤開発が必要である。そこで本研究ではRNA間相互作用やRNA－タンパク質相互作用の阻害剤を提案する。それにより、新たな作用機序による治療選択の創出に繋がることが期待できる。
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| 研究実績の概要 |
当初は、本研究目的である「RPI阻害剤候補探索のための手法開発」を実現するために分子動力学シミュレーションによってタンパク質が最も結合しやすい核酸配列を予測できるか検証する予定であった。それが上手くいかなかった場合の代替案として、PDBから得たタンパク質と結合するRNA配列を使用する予定であった。しかしながら、実際には標的としたいRNAがすでに決まっている場合が多いと考え、bulkRNASeqで得られた長鎖非翻訳性RNAをRNA-タンパク質相互作用の対象候補とすることにした。候補となる長鎖非翻訳性RNAを差次的発現変動遺伝子解析によって抽出し、候補長鎖非翻訳性RNAと相互作用すると予想されるタンパク質候補をlinc2functionを用いて予測した。予測されたタンパク質をGeneOntology解析した結果、RNAスプライシングに関係するタンパク質であった。そのため、長鎖非翻訳性RNAがDNAと三重鎖を形成しうるかを予測した。形成すると予測されなかったlncRNAはDNAではなくRNAと相互作用するものと考えられるため、形成すると予測されなかったlncRNAを最終候補とした。
最終候補のlncRNAに対して3次元構造予測した。また、それらと相互作用すると考えられるタンパク質の構造も予測した。
本研究の目的は分子動力学シミュレーションによってRNA-タンパク質相互作用の阻害剤を探索することであるため、分子動力学シミュレーションを実行する環境の構築も行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初は、本研究目的である「RPI阻害剤候補探索のための手法開発」を実現するために分子動力学シミュレーションによってタンパク質が最も結合しやすい核酸配列を予測できるか検証する予定であった。
それが上手くいかなかった場合の代替案として、PDBから得たタンパク質と結合するRNA配列を使用する予定であった。
しかし、実際にはbulkRNA-SeqからRNA-タンパク質相互作用の対象となるlncRNAを選定しRNA-タンパク質相互作用を予測するツールを用いて当lncRNAに結合するタンパク質の予測を行った。
進捗としてはlncRNAおよびタンパク質の構造予測が完了し、分子動力学シミュレーションを実行するための環境構築も完了しているため、概ね順調とした。
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| 今後の研究の推進方策 |
予測されたlncRNA-タンパク質複合体に対して分子動力学シミュレーションを行い、実際に複合体を予測通りに作りうるのかを検証する。
その後、化合物ライブラリ内の各化合物を加えた時のRNA-タンパク質相互作用の阻害能を測定する。
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