ショート＆ロングリード技術を駆使したゲノムワイドな疾患感受性構造多型の解明

• 研究課題/領域番号: 23K14451
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 曽根原 究人 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 客員研究員 (60975358)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2024年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2024年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2023年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 遺伝統計学 / ロングリードシーケンス / ゲノムワイド関連解析 / 構造多型 / 全ゲノムシーケンス

研究開始時の研究の概要

大規模疾患ゲノム解析手法であるゲノムワイド関連解析（genome-wide association study; GWAS）はこれまで多数の疾患感受性遺伝子を同定してきた。一方で、従来のGWASは解析の対象がゲノム上の小規模な遺伝子多型に限定され、より大規模な塩基配列の個人差である構造多型は見逃されてきた。本研究では、ロングリードシーケンス、ショートリードシーケンス、一塩基多型マイクロアレイの3層の大容量ヒトゲノムデータを効果的に組み合わせた統合解析により、日本人集団のゲノムに含まれる構造多型を網羅的に同定し、疾患感受性への寄与を解明する。

研究成果の概要

ロングリードシーケンス、ショートリードシーケンス、一塩基多型マイクロアレイの3層の大容量ヒトゲノムデータを活用することで、構造多型がヒト疾患感受性に及ぼす効果を調査した。日本人集団におけるありふれた構造多型のカタログを作成した。また、複数の疾患形質の感受性遺伝子領域を説明する構造多型の同定に成功した。臨床的に指摘できる原因を有さない不育症・習慣流産を対象とした大規模ゲノムデータ（およそ2万6千人）に構造多型解析を適用することで、本疾患の感受性に寄与するコピー数多型の同定に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、これまで研究の対象から見逃されてきた、ヒトゲノム上に存在する大規模な構造多型が疾患の遺伝的な罹患しやすさに関連することが明らかになった。現在、多くの疾患ゲノム解析研究において、得られた感受性多型情報をいかに分子メカニズムへと結びつけ、創薬ターゲットを見出すかが課題となっている。構造多型は単一の多型がゲノム配列に及ぼす変化が大きいため、従来解析されてきた一塩基多型と比較して、疾患発症へと繋がる分子メカニズムの考察がしやすいと考えられ、創薬をはじめとした将来的な社会実装へ繋がることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Massachusetts General Hospital/Broad Institute of MIT and Harvard/University of Helsinki(米国)
• [雑誌論文] Germline variants and mosaic chromosomal alterations affect COVID-19 vaccine immunogenicity (2025)
  • 著者名/発表者名: Sonehara Kyuto、Uwamino Yoshifumi、Saiki Ryunosuke、et al.
  • 雑誌名: Cell Genomics 巻: 5 号: 3 ページ: 100783-100783
  • DOI: 10.1016/j.xgen.2025.100783
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Contribution of germline and somatic mutations to risk of neuromyelitis optica spectrum disorder (2025)
  • 著者名/発表者名: Yata Tomohiro、Sato Go、Ogawa Kotaro、Naito Tatsuhiko、Sonehara Kyuto、et al.
  • 雑誌名: Cell Genomics 巻: 5 号: 3 ページ: 100776-100776
  • DOI: 10.1016/j.xgen.2025.100776
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retrotrans-genomics identifies aberrant THE1B endogenous retrovirus fusion transcripts in the pathogenesis of sarcoidosis (2025)
  • 著者名/発表者名: Funaguma Shunsuke、Iida Aritoshi、Saito Yoshihiko、Tanboon Jantima、De Los Reyes Francia Victoria、Sonehara Kyuto、Goto Yu-ichi、Okada Yukinori、Hayashi Shinichiro、Nishino Ichizo
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 16 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41467-025-56567-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blood DNA virome associates with autoimmune diseases and COVID-19 (2025)
  • 著者名/発表者名: Sasa Noah、Kojima Shohei、Koide Rie、Hasegawa Takanori、Namkoong Ho、et al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 57 号: 1 ページ: 65-79
  • DOI: 10.1038/s41588-024-02022-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Incomplete human reference genomes can drive false sex biases and expose patient-identifying information in metagenomic data (2025)
  • 著者名/発表者名: Guccione Caitlin、Patel Lucas、Tomofuji Yoshihiko、McDonald Daniel、Gonzalez Antonio、Sepich-Poore Gregory D.、Sonehara Kyuto、Zakeri Mohsen、Chen Yang、Dilmore Amanda Hazel、Damle Neil、Baranzini Sergio E.、Hightower George、Nakatsuji Teruaki、Gallo Richard L.、Langmead Ben、Okada Yukinori、Curtius Kit、Knight Rob
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 16 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41467-025-56077-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A genome-wide meta-analysis reveals shared and population-specific variants for allergic sensitization (2025)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Emiko、Morii Wataru、Kitazawa Haruna、Hirota Tomomitsu、Sonehara Kyuto、Masuko Hironori、Okada Yukinori、Hizawa Nobuyuki
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 155 号: 4 ページ: 1321-1332
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2024.11.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-cell RNA sequencing of peripheral blood links cell-type-specific regulation of splicing to autoimmune and inflammatory diseases (2024)
  • 著者名/発表者名: Tian Chi、Zhang Yuntian、Tong Yihan、Kock Kian Hong、Sim Donald Yuhui、Liu Fei、Dong Jiaqi、Jing Zhixuan、Wang Wenjing、Gao Junbin、....、Ishigaki Kazuyoshi、Okamura Tomohisa、Fujio Keishi、Okada Yukinori、Park Woong-Yang、Shin Jay W.、Roca Xavier、Prabhakar Shyam、Liu Boxiang
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 56 号: 12 ページ: 2739-2752
  • DOI: 10.1038/s41588-024-02019-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic legacy of ancient hunter-gatherer Jomon in Japanese populations (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Kenichi,,,Gakuhari Takashi,,,Nakagome Shigeki, Okada Yukinori
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 15 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1038/s41467-024-54052-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bioactive Mediator Profile of Mepolizumab‐Treated Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis (2024)
  • 著者名/発表者名: Kamide Yosuke、Sonehara Kyuto、Sekiya Kiyoshi、Ueki Shigeharu、Nakamura Yuto、Okada Yukinori、Taniguchi Masami
  • 雑誌名: Allergy 巻: 80 号: 3 ページ: 882-885
  • DOI: 10.1111/all.16395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Statistically and functionally fine-mapped blood eQTLs and pQTLs from 1,405 humans reveal distinct regulation patterns and disease relevance (2024)
  • 著者名/発表者名: Wang Qingbo S.、Hasegawa Takanori、Namkoong Ho、Saiki Ryunosuke、Edahiro Ryuya et al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 56 号: 10 ページ: 2054-2067
  • DOI: 10.1038/s41588-024-01896-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Machine learning reveals heterogeneous associations between environmental factors and cardiometabolic diseases across polygenic risk scores (2024)
  • 著者名/発表者名: Naito Tatsuhiko、Inoue Kosuke、Namba Shinichi、Sonehara Kyuto、Suzuki Ken、BioBank Japan、Matsuda Koichi、Kondo Naoki、Toda Tatsushi、Yamauchi Toshimasa、Kadowaki Takashi、Okada Yukinori
  • 雑誌名: Communications Medicine 巻: 4 号: 1 ページ: 181-181
  • DOI: 10.1038/s43856-024-00596-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantification of escape from X chromosome inactivation with single-cell omics data reveals heterogeneity across cell types and tissues (2024)
  • 著者名/発表者名: Tomofuji Yoshihiko、Edahiro Ryuya、Sonehara Kyuto、Shirai Yuya、Kock Kian Hong、et al.
  • 雑誌名: Cell Genomics 巻: 4 号: 8 ページ: 100625-100625
  • DOI: 10.1016/j.xgen.2024.100625
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Primary Aldosteronism and Risk of Cardiovascular Outcomes: Genome‐Wide Association and Mendelian Randomization Study (2024)
  • 著者名/発表者名: Inoue Kosuke、Naito Tatsuhiko、Fuji Ryosuke、Sonehara Kyuto、Yamamoto Kenichi、Baba Ryuta、Kodama Takaya、Otagaki Yu、Okada Akira、Itcho Kiyotaka、Kobuke Kazuhiro、Ohno Haruya、BioBank Japan、Morisaki Takayuki、Hattori Noboru、Goto Atsushi、Nishikawa Tetsuo、Oki Kenji、Okada Yukinori
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 13 号: 15
  • DOI: 10.1161/jaha.123.034180
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Common and rare genetic variants predisposing females to unexplained recurrent pregnancy loss (2024)
  • 著者名/発表者名: Sonehara Kyuto、Yano Yoshitaka、Naito Tatsuhiko、Goto Shinobu、Yoshihara Hiroyuki、Otani Takahiro、Ozawa Fumiko、et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 15 号: 1 ページ: 5744-5744
  • DOI: 10.1038/s41467-024-49993-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association study on meningioma risk in Japan: a multicenter prospective study (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamada Shuhei、Umehara Toru、Sonehara Kyuto、Kijima Noriyuki、Kawabata Shuhei、Takano Koji、Kidani Tomoki、Hirayama Ryuichi、Arita Hideyuki、Okita Yoshiko、Kinoshita Manabu、Kagawa Naoki、Fujinaka Toshiyuki、Fujita Toshiaki、Wakayama Akatsuki、Biobank Japan Project、Matsuda Koichi、Okada Yukinori、Kishima Haruhiko
  • 雑誌名: Journal of Neuro-Oncology 巻: 169 号: 2 ページ: 281-286
  • DOI: 10.1007/s11060-024-04727-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Body mass index stratification optimizes polygenic prediction of type 2 diabetes in cross-biobank analyses (2024)
  • 著者名/発表者名: Ojima Takafumi、Namba Shinichi、Suzuki Ken、Yamamoto Kenichi、Sonehara Kyuto、Narita Akira、the Tohoku Medical Megabank Project Study Group、the Biobank Japan Project、Kamatani Yoichiro、Tamiya Gen、Yamamoto Masayuki、Yamauchi Toshimasa、Kadowaki Takashi、Okada Yukinori
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 56 号: 6 ページ: 1100-1109
  • DOI: 10.1038/s41588-024-01782-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brugada syndrome in Japan and Europe: a genome-wide association study reveals shared genetic architecture and new risk loci (2024)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Makita N et al.
  • 雑誌名: European Heart Journal 巻: in press 号: 26 ページ: 2320-2332
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehae251
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology (2024)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Ken、Hatzikotoulas Konstantinos、Southam Lorraine、Taylor Henry J.、Yin Xianyong、Lorenz Kim M.、Mandla Ravi、Huerta-Chagoya Alicia、Melloni Giorgio E. M.、Kanoni Stavroula、Rayner Nigel W.、Bocher Ozvan、Arruda Ana Luiza、Sonehara Kyuto et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 627 号: 8003 ページ: 347-357
  • DOI: 10.1038/s41586-024-07019-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Estimating gene-level false discovery probability improves eQTL statistical fine-mapping precision (2023)
  • 著者名/発表者名: Wang Qingbo S、Edahiro Ryuya、Namkoong Ho、Hasegawa Takanori、Shirai Yuya、Sonehara Kyuto et al.
  • 雑誌名: NAR Genomics and Bioinformatics 巻: 5 号: 4
  • DOI: 10.1093/nargab/lqad090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of gut microbiome, host genetics, and plasma metabolites reveals gut microbiome-host interactions in the Japanese population (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomofuji Yoshihiko、Kishikawa Toshihiro、Sonehara Kyuto et al.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 11 ページ: 113324-113324
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113324
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracting immunological and clinical heterogeneity across autoimmune rheumatic diseases by cohort-wide immunophenotyping (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hiroaki、Okada Yukinori、Nakayamada Shingo、Miyazaki Yusuke、Sonehara Kyuto et al.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 83 号: 2 ページ: 242-252
  • DOI: 10.1136/ard-2023-224537
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A second update on mapping the human genetic architecture of COVID-19 (2023)
  • 著者名/発表者名: The COVID-19 Host Genetics Initiative
  • 雑誌名: Nature 巻: 621 号: 7977 ページ: E7-E26
  • DOI: 10.1038/s41586-023-06355-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies risk loci within the major histocompatibility complex region for Hunner-type interstitial cystitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y、Sonehara K、Maeda D、Katoh H、Naito T、Yamamoto K、Morisaki T、Ishikawa S、Ushiku T、Kume H、Homma Y、Okada Y
  • 雑誌名: Cell Reports Medicine 巻: 4 号: 7 ページ: 101114-101114
  • DOI: 10.1016/j.xcrm.2023.101114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pan-cancer and cross-population genome-wide association studies dissect shared genetic backgrounds underlying carcinogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Go、Shirai Yuya、Namba Shinichi、Edahiro Ryuya、Sonehara Kyuto et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 3671-3671
  • DOI: 10.1038/s41467-023-39136-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reconstruction of the personal information from human genome reads in gut metagenome sequencing data (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomofuji Yoshihiko、Sonehara Kyuto et al.
  • 雑誌名: Nature Microbiology 巻: 8 号: 6 ページ: 1079-1094
  • DOI: 10.1038/s41564-023-01381-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single-cell analyses and host genetics highlight the role of innate immune cells in COVID-19 severity (2023)
  • 著者名/発表者名: Japan COVID-19 Task Force
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 55 号: 5 ページ: 753-767
  • DOI: 10.1038/s41588-023-01375-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Genome-wide association and HLA fine-mapping analysis of Hunner-type interstitial cystitis identify predisposing class II HLA variants. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kyuto Sonehara, Yoshiyuki Akiyama, Daichi Maeda, Hiroto Katoh, Tatsuhiko Naito, Kenichi Yamamoto, Biobank Japan Project, Takayuki Morisaki, Shumpei Ishikawa, Tetsuo Ushiku, Haruki Kume, Yukio Homma, Yukinori Okada
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics Annual Meeting 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-wide association and HLA fine-mapping analysis of Hunner-type interstitial cystitis identify risk HLA variants. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kyuto Sonehara, Yoshiyuki Akiyama, Daichi Maeda, Hiroto Katoh, Tatsuhiko Naito, Kenichi Yamamoto, Biobank Japan Project, Takayuki Morisaki, Shumpei Ishikawa, Tetsuo Ushiku, Haruki Kume, Yukio Homma, Yukinori Okada
  • 学会等名: Human Genetics Asia 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-wide association and HLA fine-mapping analysis of Hunner-type interstitial cystitis identify predisposing class II HLA variants. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kyuto Sonehara, Yoshiyuki Akiyama, Daichi Maeda, Hiroto Katoh, Tatsuhiko Naito, Kenichi Yamamoto, Biobank Japan Project, Takayuki Morisaki, Shumpei Ishikawa, Tetsuo Ushiku, Haruki Kume, Yukio Homma, Yukinori Okada
  • 学会等名: The 14th International Workshop on Advanced Genomics
  • 国際学会
• [学会発表] 頭蓋内胚細胞腫瘍のゲノムワイド関連解析は遺伝的背景の解明を通じ 、病因と疫学の理解に貢献する (2023)
  • 著者名/発表者名: 曽根原 究人, 木村 由依, 中野 嘉子, 小澤 達也, 藤井 隆司, 富山 新太, 鈴木 智成, 山口 秀, 三輪 点, 大江 直行, 深井 順也, 河村 淳史, 市村 幸一, 西川 亮, 岡田 随象, 寺島 慶太
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
  • 招待講演