骨髄性造血器腫瘍患者におけるWT1特異的CD8陽性細胞障害性T細胞の獲得条件の検討

• 研究課題/領域番号: 23K14729
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 布施 香子 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (40783329)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2025年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 腫瘍免疫 / Wilms’ tumor oncogene 1 / 細胞障害性T細胞 / WT1 / 骨髄造血器腫瘍

研究開始時の研究の概要

Wilms’ tumor oncogene 1 (WT1)は急性骨髄性白血病（AML）や骨髄異形成症候群（MDS）など骨髄性造血器腫瘍で高発現する転写因子で、腫瘍免疫療法の標的；腫瘍抗原の候補であり、我々はこれまでの解析から一部の骨髄性造血器腫瘍患者にWT1特異的CD8陽性細胞障害性T細胞(WT1/CD8+CTL)が存在すること示してきた。また、転写産物WT1mRNAはAML/MDSの病勢と予後を反映する臨床マーカーに利用される。
この研究では、WT1mRNA発現量とWT1/CD8+CTL出現の関連を解析し、WT1/CD8+CTLを効率的に誘導する因子抽出を試みる

研究実績の概要

骨髄性造血器腫瘍で高発現する転写因子Ｗｉｌｍｓ‘ ｔｕｍｏｒ ｏｎｃｏｇｅｎｅ １ （ＷＴ１）は腫瘍に対する免疫療法の標的；腫瘍抗原として有望である。我々はこれまでに混合リンパ球ペプチド培養法　（Ｍｉｘｅｄ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ｃｕｌｔｕｒｅ：　ＭＬＰＣ）によってＷＴ１特異的細胞傷害性T細胞（ＣＴＬ）の検出率が向上すること及びCTLと治療効果の関連を示してきた。このことから本研究では更に効率的な腫瘍免疫を誘導するためにＷＴ１の複数あるｉｓｏｆｏｒｍとＣＴＬの出現率や臨床経過との関連を検討した。長期寛解を維持している慢性骨髄性白血病の患者１名で１０年以上にわたりＷＴ１特異的ＣＬＴを検出、さらに、このＣＴＬでは細胞障害性が維持されていた。ＷＴ１　ｉｓｏｆｏｒｍ別の測定系は２０２３年度では未確立だが、腫瘍免疫活性化の根拠となるＷＴ１/ＣＤ８+ＣＴＬがどのような患者で出現しやすいか、今後明らかにしていく。ＣＴＬの標的であるＷＴ１の ｉｓｏｆｏｒｍパターン同定は特異的免疫療法開発の基礎データとして期待できる。
ＷＴ１/ＣＤ８+ＣＴＬは造血幹細胞移植後の患者でも検出される。我々の解析ではＨＬＡの対立遺伝子の組み合わせが移植後のT細胞再構築と移植予後に影響を与えていた。現在のＷＴ１/ＣＤ８+ＣＴＬ の検出系はＨＬＡ-Ａ*２４：０２拘束性だが、対立遺伝子の組み合わせやレシピエントとドナーのＨＬＡ不一致によってもＷＴ１/ＣＤ８+ＣＴＬの出現率が変わると仮定し、検証を進めている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

WT1　isoform別の測定系確立に難渋している。

今後の研究の推進方策

WT1 isoform別の測定系を確立する。
HLA対立遺伝子の組み合わせとCTLの発現率を検証する。
患者リクルートを継続する。

研究成果

• [雑誌論文] Decade-long WT1-specific CTLs induced by WT1 peptide vaccination. (2024)
  • 著者名/発表者名: Suwabe T, Shibasaki Y, Tamura S, Katagiri T, Fuse K, Ida-Kurasaki T, Ushiki T, Sone H, Narita M, Masuko M.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 4 号: 4 ページ: 399-406
  • DOI: 10.1007/s12185-024-03723-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Updated comparable efficacy of cord blood transplantation for chronic myelomonocytic leukaemia: a nationwide study. (2024)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa S, Shimomura Y, Ishiyama K, Fuse K, Shimazu Y, Doki N, Uchida N, Tanaka M, Takahashi S, Sakurai M, Kobayashi H, Katayama Y, Takada S, Ozeki K, Nakamae H, Ishimaru F, Kanda Y, Ichinohe T, Atsuta Y, Itonaga H.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: - 号: 6 ページ: 742-750
  • DOI: 10.1038/s41409-024-02223-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic manipulation resulting in decreased donor chondroitin sulfate synthesis mitigates hepatic GVHD via suppression of T cell activity. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tamura S, Ishiguro H, Suwabe T, Katagiri T, Cho K, Fuse K, Shibasaki Y, Mikami T, Shindo T, Kitagawa H, Igarashi M, Sone H, Masuko M, Ushiki T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 13 号: 1 ページ: 13098-13098
  • DOI: 10.1038/s41598-023-40367-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of transplant outcomes between haploidentical transplantation and single cord blood transplantation in non‐remission acute myeloid leukaemia: A nationwide retrospective study (2023)
  • 著者名/発表者名: K Matsuda , T Konuma , K Fuse , M Masuko , K Kawamura , M Hirayama , N Uchida , K Ikegame , A Wake , T Eto , N Doki , S Miyakoshi , M Tanaka , S Takahashi , M Onizuka , K Kato , T Kimura , T Ichinohe , N Takayama , H Kobayashi , H Nakamae , Y Atsuta , J Kanda , M Yanada
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 201 号: 1 ページ: 106-113
  • DOI: 10.1111/bjh.18530
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting cis-regulatory elements of FOXO family is a novel therapeutic strategy for induction of leukemia cell differentiation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kurayoshi K, Takase Y, Ueno M, Ohta K, Fuse K, Ikeda S, Watanabe T, Nishida Y, Horike SI, Hosomichi K, Ishikawa Y, Tadokoro Y, Kobayashi M, Kasahara A, Jing Y, Shoulkamy MI, Meguro-Horike M, Kojima K, Kiyoi H, Sugiyama H, Nagase H, Tajima A, Hirao A.
  • 雑誌名: Cell Death Disease 巻: 14 号: 9 ページ: 642-642
  • DOI: 10.1038/s41419-023-06168-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Efficacy of Cord Blood Transplantation for the Management of Chronic Myelomonocytic Leukemia: A Registry-Based Study in Japan. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa S, Shimomura Y, Ishiyama K, Fuse K, Shimazu Y, Doki N, Uchida N, Tanaka M, Takahashi S, Sakurai M, Kobayashi H, Katayama Y, Takada S, Ozeki K, Nakamae H, Ishimaru F, Kanda Y, Ichinohe T, Atsuta Y, Itonaga H.
  • 学会等名: the 65th ASH Annual Meeting & Exposition.
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of Immunopeptidome Gap Caused By Recipient-Donor HLA Mismatch in Umbilical Cord Blood Transplantation and HLA-Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fuse K, Suwabe T, Katagiri T, Shibasaki Y, Sone H, Masuko M.
  • 学会等名: the 65th ASH Annual Meeting & Exposition.
  • 国際学会
• [学会発表] PB CD8 TN and CD4 TEM on day30 after allo-HSCT is a predictive marker for the development of aGVHD. (2023)
  • 著者名/発表者名: Katagiri T, Furuyama Y, Yonezawa H, Suwabe T, Fuse K, Shibasaki Y, Takizawa J, Sone H, Masuko M.
  • 学会等名: the 65th ASH Annual Meeting & Exposition.
  • 国際学会