ARNIを足掛かりとした心腎連関症候群の分子病態機序の解明および新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 23K14741
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 浦手 進吾 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (90963455)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 心腎連関症候群 / ARNI

研究開始時の研究の概要

近年、様々な病態形成に、複数の臓器間ネットワークの関与を示唆する知見が集積しつつある。アンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬（通称、ARNI）は、心腎連関症候群における臓器保護効果を有する事が推定されているが、その機序の詳細は不明である。本研究では、複数の心腎連関モデル動物に対してARNIを投与し、その効果を、心臓・腎臓における網羅的解析を交えて検証し、心腎連関症候群の病態進展機序およびARNIによる治療メカニズムを分子レベルで明らかにする。

研究実績の概要

近年、様々な病態形成に、複数の臓器間ネットワークの関与を示唆する知見が集積しつつある。心不全治療薬であるアンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬（通称、ARNI）は、心腎連関症候群における臓器保護効果を有する事が推定されているが、その機序の詳細は不明である。本研究では、複数の心腎連関モデル動物に対してARNIを投与し、その効果を、心臓・腎臓における網羅的解析を交えて検証し、心腎連関症候群の病態進展機序およびARNIによる治療メカニズムを分子レベルで明らかにする。アンジオテンシンⅡ投与 (A)と片腎摘出 (N)、食塩水負荷 (S)を行ったANSマウスを作製し、ARNIとARB（バルサルタン）による治療効果を比較検討した。ARNIとARBはどちらもANSマウスの血圧上昇を有意に抑制した。ARNIはさらにANSマウスの心不全（左室収縮力の低下）や心線維化をARBよりも改善させた。一方、腎臓については、ARNIよりもARBの方が、ANSマウスのアルブミン尿抑制や腎線維化・糸球体肥大の抑制効果において優れていた。そこで、さらに腎臓を詳細に解析したところ、ARNIによる治療ではANSマウスで亢進していたホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）-Aktシグナリングパスウェイの抑制が、ARBと比べて不十分であることがわかった。このPI3K-Aktパスウェイを阻害薬をARNI治療に併用することで、ARBと同程度までARNIの腎保護効果が発揮された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

4型心腎うっ血病態モデルマウスにおいて、ARNIはアンジオテンシン受容体阻害薬（ARB）に比べて、優れた心保護効果を示す一方、腎臓に対してはARBよりもむしろアルブミン尿や線維化を悪化させる、との新知見を見出した（Tsukamoto S, et al. European Heart Journal Open 2023）。引き続き、心腎うっ血病態モデルマウス以外の心腎連関モデル動物に対してもARNIとARBを比較した効果について検証を行っている。

今後の研究の推進方策

ARNIの心腎連関モデル動物における分子レベルでの作用機序をさらに検証していく。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of a High-Protein Diet on Kidney Injury under Conditions of Non-CKD or CKD in Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Shohei Tanaka, Hiromichi Wakui, Kengo Azushima, Shunichiro Tsukamoto, Takahiro Yamaji, Shingo Urate, Toru Suzuki, Eriko Abe, Shinya Taguchi, Takayuki Yamada, Ryu Kobayashi, Tomohiko Kanaoka, Daisuke Kamimura, Sho Kinguchi, Masahito Takiguchi, Kengo Funakoshi, Akio Yamashita, Tomoaki Ishigami, and Kouichi Tamura
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 9 ページ: 7778-7778
  • DOI: 10.3390/ijms24097778
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of sacubitril/valsartan and blockade of the PI3K pathway enhanced kidney protection in a mouse model of cardiorenal syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Shunichiro、Wakui Hiromichi、Uehara Tatsuki、Shiba Yuka、Azushima Kengo、Abe Eriko、Tanaka Shohei、Taguchi Shinya、Hirota Keigo、Urate Shingo、Suzuki Toru、Yamada Takayuki、Kinguchi Sho、Yamashita Akio、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: European Heart Journal Open 巻: 3 号: 6 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1093/ehjopen/oead098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 高蛋白食が腎臓に与える影響についての5/6腎摘CKDモデルマウスを用いての検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中 翔平, 涌井 広道, 大上 尚仁, 浦手 進吾, 小林 竜, 小豆島 健護, 田村 功一
  • 学会等名: 第45回日本高血圧学会総会
• [学会発表] AT1受容体結合因子の発現増強はアリストロキア酸腎症モデルマウスにおける腎臓の炎症を抑制する (2023)
  • 著者名/発表者名: 上原 立己, 浦手 進吾, 涌井 広道, 田村 功一
  • 学会等名: 第66回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 5/6腎摘CKDモデルマウスにおいて，高蛋白食負荷が糸球体障害と尿細管障害へ及ぼす影響について (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中 翔平, 涌井 広道, 大上 尚仁, 浦手 進吾, 小林 竜, 小豆島 健護, 田村 功一
  • 学会等名: 第66回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 5/6腎摘CKDモデルマウスを用いた、非CKDおよびCKDの条件下での腎障害に対する高蛋白食の影響について (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中 翔平, 涌井 広道, 大上 尚仁, 浦手 進吾, 小林 竜, 小豆島 健護, 田村 功一
  • 学会等名: 第58回日本臨床分子医学会学術集会
• [備考] ARNIとARB治療による心腎臓器保護メカニズムの違いを解明
  • URL: https://www.yokohama-cu.ac.jp/res-portal/news/2023/20231010tsukamoto.html