• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

Tumor-initiating cellを基軸とした線維芽細胞が制御する膵がん進展機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 23K15075
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分53010:消化器内科学関連
研究機関公益財団法人がん研究会

研究代表者

山崎 昌哉  公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 博士研究員 (00962804)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2024年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
キーワード膵がん / tumor-initiating cells / ROR1 / 転移 / YAP / BRD4 / がん微小環境 / CAFs
研究開始時の研究の概要

がんは、がん細胞や非がん細胞など多様性に富む細胞らから構成される、がん微小環境により維持される。膵がんは、がん関連線維芽細胞(CAF)の増生が特徴だが、CAFの多様性や役割は不明な点が多い。さらに、がんの進展に重要な役割を果たすtumor-initiating cellとCAFとの機能的相互作用は、十分に解明されていない。
本研究は、1細胞遺伝子発現解析法を用いてCAFやがん実質の多様性を明らかにし、さらに近接細胞領域標識法を用いてtumor-initiating cellとCAFとの網羅的相互作用解析を行い、がん・CAF双方の多様性を与したがん微小環境ネットワークを解明する。

研究実績の概要

がんは、がん細胞や非がん細胞である線維芽細胞などから構成されるがん微小環境により維持される。これまで、がんの芽とも呼ばれるtumor-initiating cellsががん進展に重要であることが報告されてきた。一方で、このtumor-initiating cellsがどの様にして維持されるのかは不明な点が多い。
本研究の目的は、膵がんのtumor-initiating cellsを同定し、その維持機序についてがん微小環境の観点から解明することである。まず研究代表者らは、ヒト膵がんxenograftの網羅的な1細胞遺伝子発現解析および機能解析を行い、受容体チロシンキナーゼROR1の発現を特徴とした新たなtumor-initiating cellsを同定した。ROR1高発現細胞はがん組織を構成する能力が高いが、ROR1の発現抑制によって腫瘍の増大、転移、化学療法後の再燃を抑えることに成功した。また、ROR1の重要な下流標的遺伝子としてAURKBを同定した。さらに、腫瘍内での不均一なROR1発現は、YAP/BRD4によって制御されていることを見いだした。これらの研究成果を踏まえ、ROR1を標的とした膵がん治療応用への可能性に関して、論文や学会での報告を行った。
続いて、ROR1高発現 tumor-initiating cellががん組織内で維持・活性化される機序の検証を進めた。ここでは、がん進展に関与することが知られるがん関連線維芽細胞(Cancer-associated fibroblasts: CAFs)に着目した。がん細胞の近位に存在するCAFsと、遠位に存在する正常線維芽細胞をマーカータンパク質に依存することなく単離するため、近接細胞標識法の一種であるmCherry niche-labelling systemの検討を行った。sLP-mCherryを発現させた膵がん細胞をマウス膵臓へ同所移植することで、がん細胞の近位に存在するCAFsを標識することに成功した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

膵がんの新たなtumor-initiating cellsとしてROR1高発現細胞を同定し、論文の発表を行なった。また、当初の予定であった近接細胞標識法の検討も順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

今後は、ROR1高発現tumor-initiating cellsの維持に関するCAFsの影響を検討する。特に、ROR1活性化因子の同定(CAFsからの分泌タンパク質など)を目指す。具体的には、ヒト膵がん同所移植マウスモデルに対してmCherry niche-labelling systemを用いて標識したCAFsを単離し、網羅的な遺伝子発現解析およびROR1高発現tumor-initiating cellsとのインタラクトーム解析を行い、責任因子の同定を進める。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] YAP/BRD4‐controlled ROR1 promotes tumor‐initiating cells and hyperproliferation in pancreatic cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki Masaya、Hino Shinjiro、Usuki Shingo、Miyazaki Yoshihiro、Oda Tatsuya、Nakao Mitsuyoshi、Ito Takaaki、Yamagata Kazuya
    • 雑誌名

      The EMBO Journal

      巻: 42 号: 14

    • DOI

      10.15252/embj.2022112614

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 膵がんにおける腫瘍内細胞多様性とがん進展を司るROR1高発現tumor-initiating cellの維持メカニズム2023

    • 著者名/発表者名
      山﨑昌哉、日野信次朗、臼杵慎吾、中尾光善、伊藤隆明、山縣和也
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 1細胞解析から明らかとなった膵がんの腫瘍内細胞多様性と治療への応用 ~データ解析と機能解析のマリアージュ~2023

    • 著者名/発表者名
      山﨑昌哉、日野信次朗、臼杵慎吾、中尾光善、伊藤隆明、山縣和也
    • 学会等名
      NGS EXPO 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ROR1high cells are tumor-initiating cells and drive relapse in colorectal adenocarcinoma.2023

    • 著者名/発表者名
      Masaya Yamazaki
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 腫瘍内不均一性を司るROR1高発現tumor-initiating cellを基軸とした大腸がんにおけるがん進展機構の解明2023

    • 著者名/発表者名
      山﨑昌哉
    • 学会等名
      第27回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 膵がんにおける腫瘍内細胞多様性の解明とTumor-initiating cellを標的とした治療法の提案2023

    • 著者名/発表者名
      山﨑昌哉
    • 学会等名
      10x genomics ユーザーグループミーティング
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演

URL: 

公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi