| 研究課題/領域番号 |
23K15127
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
稲住 英明 東京大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (10844037)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 心不全 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、心筋細胞における転写調節因子NRSFの発現量や細胞内局在、またNRSFと複合体を形成するエピゲノム制御因子の病態生理学的意義などを解明するとともに、NRSFの下流であるGαoがL型カルシウムチャネルの局所活性を制御するメカニズムを解明することにより心不全病態形成にかかわる分子機序を詳細に明らかにし、新規予防・治療標的の可視化を目指します。
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| 研究実績の概要 |
我々ははこれまでに、神経分化に関わる転写調節因子NRSFが心不全の病態進展過程に深く関与し、心筋の恒常性維持に重要であることを明らかにしてきた。本研究課題はどのようにNRSFが心不全発症・進展に関わるかについてさらなる分子機序の解明を目指すものである。
成体心筋細胞においてもNRSFが病的ストレスに対して保護的に働いていることを検証するためにタモキシフェン投与により心筋細胞特異的に遺伝子の組み換えを起こすαMHCcre-ERT2-Tgマウスを用いることで成体(8週齢)において後天的にNRSFを心筋特異的にノックアウト(NRSF icko)した上で横行大動脈縮窄(TAC)を行い、コントロールマウスと比較したところ、より早期の心収縮能低下や生存率の低下をきたした。
またNRSFと複合体を形成するHDAC1,2を同様にタモキシフェン投与により心筋細胞特異的に遺伝子の組み換えを起こすαMHCcre-ERT2-Tgマウスを用いることで成体(8週齢)において後天的にHDAC1,2を心筋特異的にノックアウト(HDAC1,2 icko)した上で横行大動脈縮窄(TAC)を行い、コントロールマウスと比較したところ、こちらもコントロールマウスと比較して早期に心拡大、心収縮能低下をきたすことが明らかになった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
２種類の遺伝子改変マウスにおいて表現系の違いが明らかとなったため。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き遺伝子改変マウスの表現系の解析を行うとともにそのメカニズムの解明を目指す。
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