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ヒトiPS細胞由来三次元心筋組織を用いた心不全の新規病態解明と治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23K15140
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分53020:循環器内科学関連
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

谷 英典  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (40929387)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
キーワード心不全 / 三次元心組織 / 心臓オルガノイド / 創薬 / iPS由来心筋細胞 / 三次元心筋組織 / 疾患モデル
研究開始時の研究の概要

HFpEFの病態は、高血圧や糖尿病、脂質異常症といった併存症により、全身性に酸化ストレスや炎症が惹起された結果、血管内皮の障害が起き、eNOS が関与するシグナル伝達経路 (eNOS-NO-cGMP-PKG 経路) が障害され、左室の拡張障害が生じることであるというのが近年の動物実験で明らかになってきた。ヒトの細胞、組織においてはHFpEFのモデルは確立しておらず、機序の解明や治療薬の開発も急務となっている。本研究の概要は、「HFpEFにおける心筋拡張障害はヒト心筋組織のどういった変化によって引き起こされるのか」であり、心臓病領域の研究における重要な研究課題を担っている。

研究実績の概要

本研究では、ヒトiPS由来心筋細胞 (hiPSC-CM) とブタ心臓コラーゲンを用いてEngineered Heart Tissue (EHT) と呼ばれる三次元に配列化したマイクロ心筋組織作製法を組み合わせることで、従来の方法よりも形状維持能が高く、収縮/拡張力の強い成熟化した心筋組織を作製し、創薬と心疾患の病態解明に応用する。この三次元心筋組織の拡張障害を誘導することによって、 臨床的に重要であるものの治療法 が十分に確立されていない、左室収縮能が保たれている心不全 (Heart failure with preserved ejection fraction; HFpEF) をヒトの細胞を用いて培養皿上で再現し、心不全の新たな病態機序を解明し、新規の治療薬や病態マーカーの発見に応用することを目的とする。
現在までに実際に高脂肪酸及びeNOS阻害薬 (L-NAME) 添加下の培地で培養したEHTでは、コントロールのEHTと比較して収縮力は変化せずに、 相対的に拡張時間が有意に延長することを確認した。細胞混入条件の最適化を行い、既知のpathwayが本実験系において再現されることを遺伝子、タンパクレベルで確認した。拡張障害の原因として、組織のstiffnessが上昇しているためと考えられた。さらに既存の心不全治療薬を用いた場合の効果を確認し、治療薬Xの同定に成功した。現在はこうした組織の対象群、心不全群、治療薬群について網羅的な解析を進めており、HFpEFの発祥および改善の機序に迫るべく研究を進めている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の予定では
1)HFpEFモデル条件の最適化と拡張障害の解析、2)治療薬の評価と新規治療薬の発見、3)新規心不全マーカーの発見
という順序で研究を進める方針であった。
1)HFpEFモデル条件の最適化と拡張障害の解析については概ね完了し、3)新規心不全マーカーの発見についても本実験系において再現性の高いマーカーを同定することに成功している。
2)治療薬の評価と新規治療薬の発見について現在解析を進めている。

今後の研究の推進方策

当初の予定では
1)HFpEFモデル条件の最適化と拡張障害の解析、2)治療薬の評価と新規治療薬の発見、3)新規心不全マーカーの発見
という順序で研究を進める方針であった。
1)HFpEFモデル条件の最適化と拡張障害の解析については概ね完了し、3)新規心不全マーカーの発見についても本実験系において再現性の高いマーカーを同定することに成功している。2)治療薬の評価と新規治療薬の発見については、既存の心不全治療薬を用いた場合の効果を確認し、治療薬Xの同定に成功した。現在はこうした組織の対象群、心不全群、治療薬群について網羅的な解析を進めており、HFpEFの発祥および改善の機序に迫るべく研究を進めている。解析の過程で重要なpathwayが同定され、細胞間の相互作用の重要性が見出されており、今後は組織全体ではなく、培養皿上でより簡易化された状態を再現し、検討を進めていく方針である。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 4件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Scalable production of homogeneous cardiac organoids derived from human pluripotent stem cells2023

    • 著者名/発表者名
      Moriwaki Taijun、Tani Hidenori、Haga Kotaro、Morita-Umei Yuika、Soma Yusuke、Umei Tomohiko C.、Sekine Otoya、Takatsuna Kaworu、Kishino Yoshikazu、Kanazawa Hideaki、Fujita Jun、Fukuda Keiichi、Tohyama Shugo、Ieda Masaki
    • 雑誌名

      Cell Reports Methods

      巻: 3 号: 12 ページ: 100666-100666

    • DOI

      10.1016/j.crmeth.2023.100666

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Hydrogel‐Sheathed hiPSC‐Derived Heart Microtissue Enables Anchor‐Free Contractile Force Measurement2023

    • 著者名/発表者名
      Kurashina Yuta、Fukada Keisuke、Itai Shun、Akizuki Shuichi、Sato Ryo、Masuda Akari、Tani Hidenori、Fujita Jun、Fukuda Keiichi、Tohyama Shugo、Onoe Hiroaki
    • 雑誌名

      Advanced Science

      巻: 10 号: 35 ページ: 2301831-2301831

    • DOI

      10.1002/advs.202301831

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Seamless and non-destructive monitoring of extracellular microRNAs during cardiac differentiation from human pluripotent stem cells2023

    • 著者名/発表者名
      Sekine Otoya、Kanaami Sayaka、Masumoto Kanako、Aihara Yuki、Morita-Umei Yuika、Tani Hidenori、Soma Yusuke、Umei Tomohiko C.、Haga Kotaro、Moriwaki Taijun、Kawai Yujiro、Ohno Masatoshi、Kishino Yoshikazu、Kanazawa Hideaki、Fukuda Keiichi、Ieda Masaki、Tohyama Shugo
    • 雑誌名

      Stem Cell Reports

      巻: 18 号: 10 ページ: 1925-1939

    • DOI

      10.1016/j.stemcr.2023.08.011

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Heart-derived collagen promotes maturation of engineered heart tissue2023

    • 著者名/発表者名
      Tani Hidenori、Kobayashi Eiji、Yagi Shinomi、Tanaka Keisuke、Kameda-Haga Kotaro、Shibata Shinsuke、Moritoki Nobuko、Takatsuna Kaworu、Moriwaki Taijun、Sekine Otoya、Umei Tomohiko C、Morita Yuika、Soma Yusuke、Kishino Yoshikazu、Kanazawa Hideaki、Fujita Jun、Hattori Shunji、Fukuda Keiichi、Tohyama Shugo
    • 雑誌名

      Biomaterials

      巻: 299 ページ: 122174-122174

    • DOI

      10.1016/j.biomaterials.2023.122174

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Direct Reprogramming Improves Cardiac Function and Reverses Fibrosis in Chronic Myocardial Infarction2023

    • 著者名/発表者名
      Tani Hidenori、Sadahiro Taketaro、Yamada Yu、Isomi Mari、Yamakawa Hiroyuki、Fujita Ryo、Abe Yuto、Akiyama Tatsuya、Nakano Koji、Kuze Yuta、Seki Masahide、Suzuki Yutaka、Fujisawa Manabu、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Chiba Shigeru、Fukuda Keiichi、Ieda Masaki
    • 雑誌名

      Circulation

      巻: 147 号: 3 ページ: 223-238

    • DOI

      10.1161/circulationaha.121.058655

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Response by Sadahiro et al to Letter Regarding Article, “Direct Reprogramming Improves Cardiac Function and Reverses Fibrosis in Chronic Myocardial Infarction”2023

    • 著者名/発表者名
      Sadahiro Taketaro、Tani Hidenori、Ieda Masaki
    • 雑誌名

      Circulation

      巻: 148 号: 2 ページ: 172-173

    • DOI

      10.1161/circulationaha.123.065132

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 心臓由来コラーゲンを用いた成熟三次元ヒト心筋組織の作製2023

    • 著者名/発表者名
      谷 英典
    • 学会等名
      第22回日本再生医療学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒト iPS 細胞由来心筋細胞、組織の成熟化2023

    • 著者名/発表者名
      谷 英典
    • 学会等名
      第22回日本再生医療学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Production of Mature Engineered Heart Tissues with Heart-derived Collagen2023

    • 著者名/発表者名
      Hidenori Tani
    • 学会等名
      CVBE2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Production of Mature Engineered Heart Tissues with Heart-derived Collagen2023

    • 著者名/発表者名
      Hidenori Tani
    • 学会等名
      第40回国際心臓研究学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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