マクロファージの分化増殖機構に着目した肺高血圧症治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 23K15163
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 佐藤 彰彦 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (80769571)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2025年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 肺高血圧症 / M2マクロファージ / 肺高血圧 / マクロファージ

研究開始時の研究の概要

肺動脈性肺高血圧症の病態形成の過程では、M2マクロファージを中心とする炎症細胞が重要な役割を果たす。本研究ではM2マクロファージを制御する新規分子機構として、Colony stimulating factor 1受容体（CSF1R）に着目、CSF1Rの肺高血圧症における役割を明らかにする。マクロファージ特異的CSF1R欠損マウスを中心とした解析により、肺高血圧症におけるCSF1Rの意義を明らかにし、CSF1R阻害薬による治療の可能性を実証する。CSF1Rを介したマクロファージ分化増殖機構を制御することが肺高血圧症における新しい治療法として応用できる可能性があり、その実現性を検証する。

研究実績の概要

マクロファージの分化増殖機構に着目して肺高血圧症の病態の解明を進めている。まず動物を用いた検討として、SU5416/低酸素暴露による肺高血圧症モデルにおいて、肺動脈周囲にCD68陽性マクロファージ、Arginase1陽性M2マクロファージが、コントロール群より多く集積していた。また、マクロファージ特異的受容体で、マクロファージの増殖やM2マクロファージへの分化を制御するColony stimulating factor 1 receptor（CSF1R）のリン酸化が、コントロール群に比して、SU5416/低酸素暴露による肺高血圧症モデルで有意に生じていた。次に、細胞における検討として、CSF1Rの阻害薬をマクロファージ細胞であるRAW264.7細胞に投与し、免疫染色で評価したところ、RAW264.7細胞の増殖が、コントロール群に比して、CSF1R阻害薬の投与によって抑制されていた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

SU5416/低酸素暴露による肺高血圧症動物モデルや、マクロファージ細胞を用いた検討が進展している。

今後の研究の推進方策

SU5416/低酸素暴露による肺高血圧症動物モデルにおいて、CSF1Rを阻害することで、肺高血圧症の病態がどうなるかを検討する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Predictive Value of Aortic Valve Calcium Volume Measured by Computed Tomography for Paravalvular Leakage After Transcatheter Aortic Valve Implantation (2024)
  • 著者名/発表者名: Isomatsu D, Sato A, Muto Y, Sato Y, Shimizu T, Misaka T, Kaneshiro T, Oikawa M, Kobayashi A, Yoshihisa A, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Ishida T, Sekino H, Fukushima K, Ito H, Takeishi Y
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 65 号: 1 ページ: 63-70
  • DOI: 10.1536/ihj.23-298
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2024-01-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Prognostic Implications of Living Alone on Long-Term Mortality in Patients with Chronic Coronary Syndrome after Percutaneous Coronary Intervention (2023)
  • 著者名/発表者名: Isomatsu D, Sato A, Sakuma Y, Kurosawa Y, Muto Y, Sato Y, Kiko T, Shimizu T, Misaka T, Yoshihisa A, Yamaki T, Nakazato K, Ishida T, Takeishi Y
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 64 号: 4 ページ: 584-589
  • DOI: 10.1536/ihj.23-063
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2023-07-29
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of bleeding event for new cancer diagnosis in patients with antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakuma Yuya、Shimizu Takeshi、Kurosawa Yuta、Ohara Himika、Muto Yuki、Sato Yu、Kiko Takatoyo、Sato Akihiko、Misaka Tomofumi、Yoshihisa Akiomi、Yamaki Takayoshi、Nakazato Kazuhiko、Ishida Takafumi、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: S0914-5087 号: 6 ページ: 00093-00093
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2023.04.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Role of perivascular macrophage infiltration in monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension (2024)
  • 著者名/発表者名: Nishiura K, Yokokawa T, Misaka T, Miura S, Tomita Y, Sato A, Shimizu T, Oikawa M, Sugimoto K, Nakazato K, Ishida T, Takeishi Y
  • 学会等名: 第88回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] The association between insufficient valve expansion and aortic valve calcification for transcatheter valve implantation with self-expandable valve (2024)
  • 著者名/発表者名: 磯松大介, 佐藤彰彦, 武藤雄紀, 三阪智史, 及川雅啓, 小林 淳, 中里和彦, 石田隆史, 金城貴士, 高橋克広, 関野啓史, 福島賢慈, 伊藤 浩, 竹石恭知
  • 学会等名: 第88回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Pexidartinib ameliorates monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension in rats (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishiura K, Yokokawa T, Misaka T, Miura S, Tomita Y, Sato A, Oikawa M, Sugimoto K, Nakazato K, Takeishi Y
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2023
• [学会発表] The association between insufficient valve expansion and aortic valve calcification for transcatheter valve implantation with self-expandable valve (2023)
  • 著者名/発表者名: Isomatsu D, Sato A, Muto Y, Misaka T, Oikawa M, Kobayashi A, Yoshihisa A, Nakazato K, Ishida T, Takahashi K, Yamakuni R, Sekino H, Fukushima K, Ito H, Takeishi Y
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2023
• [学会発表] Role of perivascular macrophage infiltration in the development of pulmonary hypertension (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishiura K, Yokokawa T, Misaka T, Miura S, Tomita Y, Sato A, Oikawa M, Sugimoto K, Nakazato K, Takeishi Y
  • 学会等名: CVMW2023 心血管代謝週間：第7回日本循環器学会基礎研究フォーラム（BCVR）
• [学会発表] TAVIとOPCABの同時手術で治療を行なった低心機能重症大動脈弁症合併冠動脈3枝病変の一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 阿部諭史, 佐藤彰彦, 武藤雄紀, 清水竹史, 及川雅啓, 八巻尚洋, 中里和彦, 竹石恭知
  • 学会等名: 第31回日本心血管インターベンション治療学会学術集会（CVIT2023）
• [学会発表] 左回旋枝近位部慢性完全閉塞を合併した左前下行枝近位部が責任病変のNSTEMIに対し2期的に完全血行再建を行なった一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 悠, 佐藤彰彦, 野﨑祐司, 横川哲朗, 及川雅啓, 中里和彦, 竹石恭知
  • 学会等名: 第31回日本心血管インターベンション治療学会学術集会（CVIT2023）
• [学会発表] 右冠動脈閉塞を来したTAVIの一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 武藤雄紀, 佐藤彰彦, 清水竹史, 及川雅啓, 小林 淳, 石田圭一, 高瀬信弥, 横山 斉, 竹石恭知
  • 学会等名: 第13回日本経カテーテル心臓弁治療学会学術集会