進行期非小細胞肺癌の免疫併用療法におけるNK細胞の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 23K15180
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 突田 容子 東北大学, 大学病院, 助教 (50822566)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
• キーワード: 非小細胞肺癌 / NK細胞 / 肺癌 / 免疫療法

研究開始時の研究の概要

免疫チェックポイント阻害剤と細胞傷害性抗癌薬との併用療法は未治療進行非小細胞肺癌に対する標準療法の一つとなっている。臨床現場では治療選択において、腫瘍のprogrammed death-ligand 1の発現割合が考慮されるが、適切な医療を提供するための簡便で高精度な効果予測因子の確立が望まれている。自然免疫系も抗腫瘍免疫において重要な役割を担うことが分かってきており、本研究ではNK細胞に着目した。予備実験から患者の末梢血単核細胞におけるNK細胞の割合が効果予測因子となり、そこに自然免疫系に関連するサイトカインが関わる可能性を考え、NK細胞の効果予測因子としての可能性を解明する研究を立案した。

研究実績の概要

抗腫瘍免疫において、その直接的な細胞障害作用からCD8陽性T細胞が作用機序の主役として注目されている。しかし近年は獲得免疫系だけではなく、自然免疫系も抗腫瘍免疫において重要な役割を担うことがわかってきており、その中でもナチュラルキラー細胞（NK細胞）が注目されている。これまで免疫単剤療法の効果予測因子としての報告は少数なされているが、一定の見解は得られていない。さらに、現在の標準治療である免疫療法と細胞傷害性抗癌薬との併用療法において、NK細胞が効果予測因子になり得るかどうかは明らかになっていない。その役割から血液中のNK細胞の多寡、NK細胞の活性、ならびにサイトカイン分泌能などが予測因子として期待できると考える。
免疫療法と細胞傷害性抗癌薬との併用療法を施行前の患者の血液検体を倫理審査に基づいて同意を得て採取した。血液検体から末梢血単核細胞（PBMC）を抽出した。フローサイトメトリーによりNK細胞分画の解析を実施した。NK細胞はCD45陽性CD11b陰性CD3e陰性CD56陽性の細胞集団として同定した。NK細胞のCD45陽性細胞に対する割合は、治療により抗腫瘍効果が得られた群（PR群）において抗腫瘍効果が得られなかった群（SD/PD群）よりも有意に上昇していた。NK細胞の割合は腫瘍のPD-L1の発現率、治療前の好中球・リンパ球比などよりもPR群とSD/PD群との判別能が優れていた。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

複合的な原因により十分な研究時間の確保が困難であった。

今後の研究の推進方策

血漿におけるNK細胞に関連したサイトカインの測定を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Immunotherapy or Chemoimmunotherapy in Older Adults With Advanced Non?Small Cell Lung Cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Tsukita Yoko、Tozuka Takehiro、Kushiro Kohei、Hosokawa Shinobu、Sumi Toshiyuki、Uematsu Mao、Honjo Osamu、Yamaguchi Ou、Asao Tetsuhiko、Sugisaka Jun、Saito Go、Shiihara Jun、Morita Ryo、Katakura Seigo、Yasuda Takehiro、Hisakane Kakeru、Miyauchi Eisaku、Morita Satoshi、Kobayashi Kunihiko、Asahina Hajime
  • 雑誌名: JAMA Oncology 巻: - 号: 4 ページ: 439-439
  • DOI: 10.1001/jamaoncol.2023.6277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multi-institutional study of osimertinib dose-optimization in non-small cell lung cancer patients with EGFR activating mutation aged 70?years or older (‘MONEY’ trial) (2024)
  • 著者名/発表者名: Tsukita Yoko、Taguri Masataka、Goto Yasushi、Hosomi Yukio、Mizutani Tomonori、Watanabe Kageaki、Yoh Kiyotaka、Takahashi Satoshi、Kubota Kaoru、Kunitoh Hideo
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: - 号: 6 ページ: 730-734
  • DOI: 10.1093/jjco/hyae032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] First-line immune checkpoint inhibitors alone or in combination with chemotherapy in real-life elderly patients with advanced non-small cell lung cancer (NEJ057) (2023)
  • 著者名/発表者名: Mao Uematsu, Yoko Tsukita, Takehiro Tozuka, Kohei Kushiro, Shinobu Hosokawa, Toshiyuki Sumi, Osamu Honjo, Ou Yamaguchi, Tetsuhiko Asao, Jun Sugisaka, Go Saito, Jun Shiihara, Ryo Morita, Seigo Katakura, Takehiro Yasuda, Kakeru Hisakane, Eisaku Miyauchi, Satoshi Morita, Kunihiko Kobayashi, Hajime Asahina
  • 学会等名: 米国臨床腫瘍学会
  • 国際学会