| 研究課題/領域番号 |
23K15215
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
爲近 真也 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (00638603)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2025年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | ヒト化マウス / 急性肺障害 / IL-2 complex / デキサメタゾン / バリシチニブ / PD-1 / CXCR5 / 炎症性サイトカイン / CD25 / JAK阻害薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
JAK1/2阻害薬であるバリシチニブ(BARI)による効果を、マウス肺に浸潤するヒト免疫細胞のFACS解析、肺病理の免疫染色、シングルセル解析などを行うことで、急性肺障害に起因するヒト炎症性サイトカインや関連するヒト免疫細胞、宿主であるマウス側の肺の線維芽細胞を解析する。
その後、この急性肺障害モデル病態に起因するサイトカインや関連する免疫細胞を検討した結果、病因に関連すると疑われるサイトカインや免疫細胞を適宜ブロックしながら、治療ターゲットを探求していく。
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| 研究実績の概要 |
我々はCD25刺激によりヒト化マウスに再現性をもって急性肺障害(ALI)が生じ、IFN-γやGM-CSFなどの多彩な炎症性サイトカインの産生が上昇し、急速に進行するモデルを用いて、ALIについて検討した。
ヒトCD25刺激としてhIL-2と抗hIL-2抗体(clone 5344)によるhIL-2 complex(hIL-2cx)を使用し、NOGマウスにヒトPBMCを静注後、day7にhIL-2cx投与後、day 9-13までデキサメタゾン(Dex) 5mg/kg/日を腹腔内に投与したが、ヒト化マウスの生存率や肺病理での肺炎像の改善は認めなかった。hIL-2cx＋Dexに加え、day 9-13までJAK1/2阻害薬であるバリシチニブ(BARI) 10mg/kg/dayを併用して経口投与すると、有意に生存率や肺病理が改善した。
そこで、肺に浸潤したhuman peripheral helper T(Tph)様細胞(hCD45RA-PD-1+CXCR5-CD4+)についてFACS解析を行った。Dex、Dex+BARIの投与にてTph様細胞数は減少したが、Tph様細胞をTh1様(CXCR3+CCR6-)、Th17様(CXCR3-CCR6+)、Th17.1様(CXCR3+CCR6+)、non Th1,17様(CXCR3-CCR6-)に分画すると、DexやDex+BARIを投与しても、どの分画の細胞数も減少を認めなかった。各T細胞の活性化(HLA-DR+CD38+)を調べた所、Dex、Dex+BARIの追加にて活性化Tph様細胞数は減少したが、Dex+BARIの併用でのみ、活性化Th1様・Th17様・Th17.1様Tph様細胞の有意な減少を認めた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ヒト化マウスの肺に浸潤した肺において、デキサメタゾンのみでは改善せず、デキサメタゾンとバリシチニブの併用により改善したことから、急性肺障害において、どんな細胞が強く寄与しているかを検討しており、現在は、PD-1+CXCR5-CD4+T細胞について解析中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
ヒト化マウスの肺に浸潤した肺において、デキサメタゾンのみでは改善せず、デキサメタゾンとバリシチニブの併用により改善したことから、急性肺障害において、どんな細胞が強く寄与しているかを検討しており、現在は、PD-1+CXCR5-CD4+T細胞について解析している。ただし、PD-1はT細胞が活性化すれば発現するマーカーでもあるため、今後、その他の細胞の解析も検討している。
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